Neurofilamentos e doenças neurológicas: do diagnóstico precoce ao monitoramento clínico

O diagnóstico precoce e o monitoramento de doenças neurológicas representam alguns dos maiores desafios da medicina moderna. Com os avanços nas neurociências e nas tecnologias laboratoriais, tornou-se possível investigar biomarcadores específicos que refletem diretamente a integridade e o sofrimento neuronal. Entre esses biomarcadores, os neurofilamentos têm se destacado — especialmente a cadeia leve dos neurofilamentos (NfL) — por sua sensibilidade e aplicabilidade em diferentes contextos clínicos, como esclerose múltipla (EM), esclerose lateral amiotrófica (ELA) e doença de Alzheimer (DA). 

Os neurofilamentos são proteínas estruturais essenciais do citoesqueleto dos neurônios, particularmente abundantes nos axônios. Quando ocorre dano ao sistema nervoso central ou periférico, essas proteínas são liberadas no líquido cefalorraquidiano (LCR) e na corrente sanguínea, permitindo sua detecção por exames laboratoriais.  

Neste texto, analisamos de forma abrangente o papel dos neurofilamentos como biomarcadores promissores no diagnóstico precoce, no prognóstico e no monitoramento de diversas doenças neurológicas. Também discutimos suas características estruturais, a fisiopatologia envolvida na sua liberação nos fluidos corporais e os avanços tecnológicos que permitiram sua aplicação clínica. Exploramos as principais evidências científicas sobre sua utilidade em condições como esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, entre outras. Boa leitura! 

O que são os neurofilamentos? 

Os neurofilamentos (NFs) são proteínas estruturais que compõem o citoesqueleto dos neurônios, particularmente abundantes nos axônios (1). Eles pertencem à família dos filamentos intermediários e são fundamentais para manter o calibre axonal e a integridade do transporte axoplasmático. 

Os neurofilamentos são compostos por três subunidades principais, classificadas de acordo com seu tamanho e função: (1, 2): 

• Neurofilamento de cadeia leve (NfL) – é a subunidade mais abundante e atua como estrutura base para a montagem dos filamentos intermediários. Possui 61,5 kDa com 543 aminoácidos;
• Neurofilamento de cadeia média (NfM) – contribui para a estabilidade mecânica do axônio, reforçando sua integridade estrutural ao longo do tempo. Possui 102,5 kDa com 916 aminoácidos;
• Neurofilamento de cadeia pesada (NfH) – exerce papel crucial na regulação do diâmetro axonal, o que permite uma condução mais rápida dos impulsos elétricos. Possui 111,9 kDa com 1020 aminoácidos.

Por serem proteínas específicas de neurônios e liberadas em fluidos corporais após lesão axonal, os neurofilamentos têm se destacado como biomarcadores promissores em doenças neurológicas. 

Qual é a função dos neurofilamentos no sistema nervoso? 

Os neurofilamentos são componentes estruturais essenciais do citoesqueleto dos neurônios, com papel fundamental na manutenção da integridade e funcionalidade do axônio — a longa extensão das células nervosas responsável pela condução dos impulsos elétricos.  

A principal função dos neurofilamentos é fornecer suporte mecânico, regulando o diâmetro axonal, o que influencia diretamente a velocidade de condução dos sinais nervosos. Além disso, os neurofilamentos participam ativamente do transporte axonal, auxiliando no deslocamento de organelas e proteínas ao longo do axônio, processo vital para a sobrevivência e o funcionamento adequado dos neurônios (3). 

Em situações de dano axonal, como em processos neurodegenerativos ou traumas, os neurofilamentos são liberados no espaço extracelular (4) e podem ser detectados no líquido cefalorraquidiano (LCR) e, em menor quantidade, no sangue periférico. Essa liberação permite o uso dos neurofilamentos, especialmente a subunidade leve (NfL), como biomarcadores sensíveis de lesão neuronal. 

Neurofilamentos de cadeia leve: o que são e qual sua importância? 

A cadeia leve dos neurofilamentos (NfL) é a subunidade mais abundante e solúvel dos neurofilamentos, sendo a primeira a ser detectada na circulação em resposta ao dano neuronal. Por essa razão, é considerada um biomarcador altamente sensível para diferentes patologias neurológicas. 

O NfL possui o menor peso molecular entre as subunidades dos neurofilamentos e desempenha papel essencial na estabilização da estrutura axonal e na promoção do crescimento dos axônios (5, 6).  

Em indivíduos saudáveis, é detectável em baixos níveis no sangue e no líquido cefalorraquidiano (LCR), com aumento progressivo associado ao envelhecimento. Em situações de lesão ou degeneração neuronal, sua liberação nos fluidos corporais se intensifica, provavelmente devido à perda da integridade da membrana celular (6). 

Estudos demonstram que níveis elevados de NfL no sangue ou no LCR estão associados à gravidade e à progressão de doenças neurodegenerativas, inflamatórias e traumáticas, como a doença de Alzheimer (DA) (7). Além de sua estabilidade, o fato de poder ser dosado em plasma facilita seu uso em larga escala clínica. Modelos animais também reforçam sua utilidade na avaliação da gravidade da apoptose neuronal (8, 9). 

Para que serve o exame de neurofilamentos? 

A avaliação de neurofilamentos tem como principal finalidade detectar e monitorar lesões axonais, sendo útil no diagnóstico diferencial e no acompanhamento da resposta terapêutica de diversas doenças neurológicas.  

Ele pode ser utilizado tanto em pacientes com sintomas neurológicos iniciais quanto em casos avançados para avaliação da atividade da doença ou progressão. O exame também pode ter papel prognóstico, ajudando a prever a velocidade de evolução de algumas condições neurológicas. 

Diversos estudos relataram o valor potencial da análise do LCR e do sangue periférico na quantificação de NfL como biomarcador em diversas doenças caracterizadas por perda axonal, como acidente vascular cerebral (AVC), doença de pequenos vasos, infecção por HIV, traumatismo craniano, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Alzheimer, doença de Huntington, lesão aguda da medula espinhal, neuromielite óptica e esclerose múltipla (EM) (10, 11). 

Neurofilamentos como biomarcadores neurológicos: aplicações clínicas 

Os neurofilamentos, especialmente a subunidade leve (NfL), têm se destacado como biomarcadores promissores em diversas doenças neurodegenerativas (12 – 15).  

Como abordado anteriormente, após lesão axonal, essas proteínas são liberadas no sangue e no liquor, funcionando como indicadores de dano neuronal, mas não identificam diretamente a etiologia.  

Ainda assim, são valiosos no contexto clínico, pois podem ajudar a diferenciar doenças neurodegenerativas de condições funcionais, além de fornecer informações prognósticas importantes. A dosagem seriada também permite acompanhar a eficácia do tratamento ou detectar recaídas precoces, como no caso da esclerose múltipla. 

Apesar de seu potencial, a interpretação clínica do NfL exige cautela, pois níveis basais podem ser influenciados por fatores como idade, índice de massa corporal e uso de medicamentos.

Principais aplicações clínicas do NfL incluem: 

• Diagnóstico precoce: Níveis aumentados de NfL podem ser detectados antes do aparecimento dos sintomas clínicos em algumas doenças, como na esclerose múltipla;
• Prognóstico: Pacientes com níveis mais elevados de NfL frequentemente apresentam formas mais agressivas ou com pior prognóstico em diversas condições neurológicas;
• Monitoramento de atividade da doença e resposta terapêutica: Reduções nos níveis de NfL após início de tratamento podem indicar resposta positiva, especialmente útil em doenças como EM e ELA;
• Diferença entre envelhecimento normal e neurodegeneração: Embora o NfL aumente com a idade, ele se eleva de maneira muito mais acentuada em condições patológicas, sendo útil na triagem de declínio cognitivo patológico.

Além disso, por ser possível detectar NfL no sangue com alta confiabilidade, o exame se torna minimamente invasivo, o que permite uso repetido e longitudinal ao longo do tempo, facilitando o acompanhamento clínico. 

Relação dos neurofilamentos com doenças neurológicas  

A investigação de neurofilamentos, especialmente NfL, tem se mostrado útil em diversas condições neurológicas caracterizadas por lesão ou degeneração axonal. Dentre as principais condições neurológicas podemos citar: 

Esclerose Múltipla (EM):  

Na Esclerose Múltipla, doença inflamatória crônica do sistema nervoso central, o NfL tem se consolidado como um marcador sensível de dano axonal, refletindo a intensidade do processo neurodegenerativo e inflamatório. 

A liberação de NfL ocorre principalmente durante surtos inflamatórios ou em fases de progressão da doença, como resultado da lesão axonal induzida por desmielinização e inflamação crônica.  

Estudos mostram que seus níveis no soro se correlacionam com a atividade da doença, o grau de atrofia cerebral e os achados de ressonância magnética, como número e volume de lesões. Além disso, níveis elevados de NfL têm valor prognóstico, sendo preditivos de maior progressão de incapacidade, especialmente em pacientes com formas remitente-recorrente (16). 

A quantificação do NfL em sangue periférico se tornou uma ferramenta viável para o monitoramento longitudinal da EM, permitindo avaliar a resposta a terapias modificadoras da doença e identificar atividade subclínica.  

Por sua alta sensibilidade e especificidade, o NfL se destaca como um biomarcador multidimensional, útil tanto para o diagnóstico quanto para o acompanhamento e prognóstico da EM em diferentes estágios e formas clínicas (16). 

Além disso, estudos mostram que níveis persistentemente elevados de NfL estão associados a maior risco de progressão para formas mais graves da doença, como a EM secundária progressiva (10, 17). O monitoramento contínuo do NfL permite avaliar a efetividade de terapias imunomoduladoras. 

Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA):  

Os neurofilamentos, em especial a cadeia leve (NfL), têm se consolidado como biomarcadores altamente sensíveis e específicos para a Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA), tanto no líquido cefalorraquidiano quanto no sangue periférico.  

Os níveis de NfL encontram-se significativamente elevados em pacientes com ELA quando comparados a indivíduos saudáveis e a portadores de outras doenças neuromusculares, o que reforça seu valor tanto para o diagnóstico diferencial quanto para a confirmação clínica precoce, especialmente em estágios iniciais da doença, quando os sinais clínicos ainda podem ser discretos (18). 

Além do papel diagnóstico, o NfL possui um importante valor prognóstico na ELA. Suas concentrações estão diretamente associadas à velocidade de progressão da doença e ao tempo de sobrevida: níveis mais altos indicam um curso mais agressivo, enquanto níveis mais baixos estão relacionados a uma evolução mais lenta.  

Essa correlação permite a estratificação de risco, o monitoramento clínico individualizado e a avaliação da resposta terapêutica em estudos clínicos. Dada a facilidade de dosagem plasmática e sua estabilidade, o NfL se destaca como um biomarcador ideal tanto para a prática clínica quanto para aplicação em pesquisas (18). 

A ELA, por sua vez, é uma doença neurodegenerativa de rápida progressão que afeta os neurônios motores superiores e inferiores. O NfL encontra-se significativamente elevado desde o início da doença e tende a permanecer alto ao longo de sua evolução, sendo útil para diferenciar a ELA de outras doenças do neurônio motor com evolução mais branda, além de contribuir na previsão do desfecho clínico e no acompanhamento terapêutico ao longo do tempo, tanto em contextos assistenciais quanto em ensaios clínicos. 

Doença de Alzheimer (DA):  

O neurofilamento de cadeia leve tem se destacado como um biomarcador promissor para a detecção precoce e o monitoramento da progressão da Doença de Alzheimer (DA) e do Comprometimento Cognitivo Leve (CCL). Diversos estudos demonstram que os níveis de NfL estão significativamente aumentados em pacientes com DA e CCL em comparação com controles saudáveis, sendo mais elevados em indivíduos com DA. Há uma correlação negativa com escores no Mini-Mental State Examination (MMSE), indicando associação com o declínio cognitivo e com menor sobrevida em pacientes com demência (19, 20). 

Embora o NfL não seja específico para DA, ele reflete degeneração neuroaxonal ativa e pode ser detectado já em estágios pré-clínicos da doença, sendo útil no diagnóstico diferencial, na estratificação de risco e na avaliação de resposta a terapias modificadoras da doença (21).  

Seus níveis plasmáticos aumentam de forma gradual e se correlacionam com atrofia cerebral em exames de neuroimagem. A principal vantagem do NfL é a possibilidade de sua utilização em programas de rastreamento precoce, medicina preventiva e em estudos populacionais em larga escala (19, 21). 

Doença de Parkinson (DP): 

Na Doença de Parkinson, o NfL plasmático tem emergido como um biomarcador de dano neuroaxonal com potencial utilidade clínica, especialmente na predição de progressão motora e cognitiva. Embora seus níveis em fases iniciais da doença possam ser discretos, estudos longitudinais mostram que valores mais elevados de NfL estão associados a maior risco de agravamento motor (em especial no subtipo com instabilidade postural e distúrbio de marcha – PIGD) e declínio cognitivo.  

Além disso, pacientes com níveis mais altos de NfL apresentam maior probabilidade de alcançar estágios avançados da doença, necessidade de auxílio para locomoção e institucionalização (22). 

O NfL também tem se mostrado útil no diagnóstico diferencial entre DP idiopática e síndromes parkinsonianas atípicas (APS), como atrofia de múltiplos sistemas e paralisia supranuclear progressiva. Esses quadros exibem níveis de NfL significativamente mais altos, mesmo em fases iniciais, o que pode ajudar na diferenciação clínica precoce. Apesar das variações nos estudos, ajustes por idade e avaliação longitudinal intraindividual parecem oferecer maior sensibilidade para a detecção de mudanças relevantes na evolução da doença (22). 

Outras condições associadas incluem trauma cranioencefálico, demência frontotemporal, doença de Huntington, parkinsonismo atípico, encefalopatias autoimunes e infecções do sistema nervoso central. 

Como funciona o exame de neurofilamento de cadeia leve? 

O exame de neurofilamento de cadeia leve (NfL) avalia a concentração dessa proteína nos fluidos corporais, geralmente no sangue (plasma ou soro) ou no líquor (líquido cefalorraquidiano – LCR). O NfL é uma subunidade dos neurofilamentos, estruturas fundamentais do citoesqueleto dos neurônios, que são liberadas no fluido extracelular quando há dano axonal. 

Inicialmente, a quantificação da NFL era restrita ao LCR, o que limitava sua aplicação. Com o surgimento do ELISA para mensuração da NFL no sangue periférico, começaram a surgir publicações sobre o potencial da NFL como biomarcador (23–27). Atualmente, avanços metodológicos adicionais permitem uma quantificação confiável da NFL (28). 

Por ser um teste quantitativo, o valor obtido é comparado com faixas de referência ajustadas por idade, pois os níveis de NfL tendem a aumentar com o envelhecimento. Valores persistentemente elevados, fora do esperado para a faixa etária, sugerem dano neuroaxonal em curso e podem auxiliar no monitoramento e diagnóstico de diversas doenças neurológicas. 

Como interpretar os resultados do exame de neurofilamentos? 

A interpretação do exame de NfL deve ser contextualizada clinicamente. Os níveis de NfL aumentam naturalmente com a idade, então é fundamental usar valores de referência ajustados por faixa etária. Além disso, valores elevados não apontam para uma doença específica, mas sim para a presença de lesão neuronal.  

Portanto, a correlação com sintomas clínicos, achados de imagem e outros exames laboratoriais é imprescindível para um diagnóstico correto. Em pacientes com doenças neurológicas conhecidas, a variação longitudinal dos níveis de NfL pode indicar estabilidade, progressão ou resposta ao tratamento. 

Quais exames a SYNLAB oferece para avaliação de neurofilamentos? 

A SYNLAB oferece a análise de neurofilamento de cadeia leve (NfL) em amostras de plasma e líquido cefalorraquidiano (LCR), permitindo uma avaliação sensível da lesão neuronal em diferentes contextos clínicos.  

Alinhada aos avanços mais recentes da neurociência e do diagnóstico laboratorial, a disponibilidade dessas duas matrizes amplia as possibilidades de aplicação do exame, desde o rastreamento e monitoramento não invasivo até o suporte ao diagnóstico em casos com indicação de punção do líquido cefalorraquidiano. 

Perguntas frequentes sobre Neurofilamentos (FAQ)  

Nesta seção, respondemos às principais dúvidas sobre a avaliação laboratorial dos neurofilamentos, com foco em sua aplicação diagnóstica e prognóstica. 

O exame de neurofilamentos substitui a ressonância magnética? 

Não. O exame é complementar à imagem, oferecendo informações bioquímicas sobre a integridade dos axônios.
 

Níveis elevados de neurofilamentos leves (NfL) confirmam um diagnóstico de doença neurológica ou indicam uma doença específica? 

Não necessariamente. O aumento dos níveis de NfL indica dano axonal, mas não aponta para uma causa específica. Por isso, o resultado deve ser interpretado em conjunto com o quadro clínico, exames de imagem e outros marcadores laboratoriais. 

Como é feita a coleta do exame de neurofilamentos?

A dosagem pode ser realizada tanto no líquor (coletado por punção lombar) quanto no sangue (plasma), sendo esta última uma opção menos invasiva e mais adequada para o acompanhamento clínico ao longo do tempo.
 

É necessário jejum para realizar o exame de neurofilamentos? 

Não, o exame pode ser feito sem jejum.  

Em quais casos clínicos (doenças) é indicado solicitar avaliação de neurofilamentos? 

Sua avaliação é indicada em casos de suspeitas de doenças neurodegenerativas, avaliação de prognóstico, monitoramento de resposta ao tratamento de condições como esclerose múltipla (EM), esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson, além de outras enfermidades neurodegenerativas ou inflamatórias.  

O exame pode ser feito em crianças? 

Sim, o exame pode ser realizado em crianças, no entanto, os valores de referência devem ser ajustados para a faixa etária. 

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