Exame APOE: como a genotipagem contribui para os novos tratamentos para Alzheimer

A doença de Alzheimer é a causa mais comum de demência no mundo e afeta milhões de pessoas. Nos últimos anos, avanços importantes na compreensão dos mecanismos biológicos da doença possibilitaram o desenvolvimento de novas terapias capazes de atuar diretamente sobre o acúmulo da proteína beta-amiloide no cérebro, um dos processos envolvidos em sua progressão.

Com essas novas possibilidades de tratamento, a medicina avança em direção a uma abordagem cada vez mais personalizada, na qual as características genéticas de cada paciente também podem contribuir para a tomada de decisão clínica.

Nesse contexto, o exame de genotipagem do gene APOE ganhou maior relevância. Além de fornecer informações sobre a predisposição genética à doença de Alzheimer, seus resultados podem auxiliar na avaliação de pacientes candidatos a determinadas terapias antiamiloide, especialmente por sua relação com o risco de efeitos adversos associados a esses tratamentos.

O que é a doença de Alzheimer?                                             
A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo caracterizado pelo declínio cognitivo e pela perda de memória. Suas principais alterações patológicas incluem atrofia cerebral, neuroinflamação, acúmulo de beta-amiloide (Aβ) e formação de emaranhados neurofibrilares decorrentes do acúmulo de proteína tau hiperfosforilada (1, 2).

A doença de Alzheimer pode ser classificada em duas formas, de acordo com a idade de início. A doença de Alzheimer de início precoce manifesta-se antes dos 65 anos, corresponde a aproximadamente 2–10% dos casos e pode estar associada a variantes patogênicas autossômicas dominantes nos genes APP, PSEN1 e PSEN2 (2, 3).

Já a doença de Alzheimer de início tardio ocorre a partir dos 65 anos e apresenta associação importante com fatores genéticos, especialmente com o gene APOE, cujas variantes influenciam o risco de desenvolvimento da doença (4).

Além da predisposição genética, fatores modificáveis, como alimentação e qualidade do sono, também podem influenciar o risco e a progressão da doença.

O que é o exame APOE e para que serve?

O exame APOE identifica quais variantes genéticas e alelos do gene da apolipoproteína E (APOE) uma pessoa possui. Esse gene está envolvido em processos importantes relacionados ao transporte e metabolismo de lipídios, além de exercer funções na manutenção e reparo neuronal (5, 6).

A análise genética permite determinar a combinação de alelos herdada dos pais, fornecendo informações sobre fatores de risco associados à doença de Alzheimer de início tardio. No entanto, trata-se de um exame de predisposição genética e não de diagnóstico da doença.

Qual é a função do gene APOE no organismo?

O gene APOE codifica a proteína apolipoproteína E, responsável pelo transporte de colesterol e outros lipídios entre células e tecidos. No sistema nervoso central, essa proteína participa da manutenção da integridade neuronal, da reparação de lesões cerebrais e da modulação de processos inflamatórios (5).

Existem três isoformas principais da apolipoproteína E — ApoE2, ApoE3 e ApoE4 — que apresentam diferenças funcionais e podem influenciar o risco de desenvolver a doença de Alzheimer (7). Além disso, evidências sugerem que diferentes variantes do gene APOE influenciam a remoção da proteína beta-amiloide do cérebro, processo diretamente relacionado à fisiopatologia da doença de Alzheimer (5, 6).

A ApoE4 é o principal fator genético de risco para a doença de Alzheimer, aumentando o risco de desenvolvimento da doença em aproximadamente três a quatro vezes nos indivíduos com uma cópia do alelo e em nove a quinze vezes naqueles com duas cópias, e está implicada em 60–80% dos casos de DA e está associada à redução da idade de início da doença (8, 9).

Apesar de o APOE ε4 estar associada ao aumento do risco de desenvolver a doença, sua presença não determina, por si só, que uma pessoa desenvolverá Alzheimer.

Qual é a relação entre o gene APOE e a doença de Alzheimer?

A doença de Alzheimer é uma condição multifatorial, resultante da interação entre fatores genéticos, biológicos, ambientais e relacionados ao estilo de vida. A ApoE é a principal apolipoproteína presente no sistema nervoso central e participa da regulação da vasculatura cerebral, tanto na presença quanto na ausência de alterações patológicas relacionadas à neurodegeneração (9, 10).

Na maioria dos casos, especialmente na chamada doença de Alzheimer de início tardio, não se trata de uma doença hereditária clássica causada por uma única alteração genética transmitida entre gerações.

Entre os fatores genéticos conhecidos, o gene APOE é considerado o principal fator de suscetibilidade para o Alzheimer esporádico de início tardio. Esse gene influencia diversos processos biológicos envolvidos na saúde cerebral, incluindo o transporte de lipídios, a resposta inflamatória e a depuração da proteína beta-amiloide, uma das proteínas associadas à doença (7, 8).

As diferentes variantes do gene APOE estão associadas a diferentes níveis de risco. O alelo APOE ε4 está relacionado a uma maior probabilidade de desenvolvimento da doença, enquanto o alelo APOE ε2 pode estar associado a um efeito protetor em parte dos indivíduos. No entanto, essas variantes não determinam sozinhas se uma pessoa desenvolverá ou não Alzheimer (8, 11).

Como funciona a genotipagem do gene APOE?

A genotipagem é um teste molecular realizado em amostras biológicas, geralmente sangue periférico ou saliva, para identificar as variantes presentes no gene APOE (11, 12).

Existem três alelos principais do gene APOE:

• APOE ε2: associado a menor risco de Alzheimer em comparação à população geral;
• APOE ε3: variante mais frequente na população e considerada neutra em relação ao risco;
• APOE ε4: associado a aumento do risco para doença de Alzheimer de início tardio.

Cada indivíduo herda duas cópias do gene, resultando em combinações como ε3/ε3, ε3/ε4 ou ε4/ε4 (5, 8).

Como interpretar os resultados da genotipagem?

A interpretação deve sempre considerar o contexto clínico do paciente e ser realizada por profissional habilitado. No entanto, de forma geral:

• ε3/ε3: risco genético considerado intermediário ou semelhante ao da população geral;
• ε3/ε4: aumento do risco relativo para Alzheimer;
• ε4/ε4: risco significativamente mais elevado em comparação a não portadores;
• ε2/ε2 ou ε2/ε3: podem estar associados a menor risco relativo.

Importante ressaltar que o resultado não possui valor diagnóstico isolado (11). Importante ressaltar que o resultado não possui valor diagnóstico isolado (11). A interpretação deve sempre considerar o contexto clínico do paciente e ser realizada por profissional habilitado, uma vez que a genotipagem APOE fornece informações sobre suscetibilidade genética, mas não estabelece o diagnóstico da doença.

Qual é o papel da genotipagem APOE nos novos tratamentos para Alzheimer?

A genotipagem do gene APOE ganhou importância com o desenvolvimento das imunoterapias antiamiloide, como lecanemabe e donanemabe, utilizadas no tratamento da doença de Alzheimer (DA) em fases iniciais. O exame permite identificar a presença do alelo ε4, uma variante genética associada a maior risco de desenvolver a doença e a uma maior probabilidade de efeitos adversos relacionados a essas terapias, conhecidos como ARIA (amyloid-related imaging abnormalities), que são alterações detectadas em exames de ressonância magnética que podem incluir edema cerebral (ARIA-E) e micro-hemorragias ou outras alterações relacionadas à presença de sangue no cérebro (ARIA-H). Embora muitas sejam assintomáticas, algumas podem causar manifestações clínicas graves (13-15).

O alelo APOE ε4 é o principal fator de risco genético para a forma esporádica da doença de Alzheimer. Em comparação com pessoas com o genótipo ε3/ε3, indivíduos com uma cópia do alelo ε4 apresentam risco aproximadamente 3 a 4 vezes maior, enquanto aqueles com duas cópias podem apresentar risco 10 a 15 vezes maior (13).

Com a chegada das terapias antiamiloide, conhecer o genótipo APOE passou a ser importante também para avaliar os benefícios e os riscos do tratamento:

• Eficácia dependente de genótipo: nos estudos de fase 3, lecanemabe e donanemabe mostraram desaceleração do declínio cognitivo significativo em determinados grupos de pacientes, incluindo não portadores do alelo ε4 e heterozigotos. Já o aducanumabe (hoje descontinuado comercialmente) mostrou resposta favorecendo portadores de ε4 (13, 16);

• Risco de ARIA proporcional ao número de alelos ε4: O risco dessas alterações é maior em portadores do alelo ε4, especialmente naqueles com duas cópias. As taxas de ARIA-E foram de 5,4% (lecanemabe) e 15,7% (donanemabe) em não-portadores; 10,9% e 22,8% em heterozigotos; e 32,6% e 35,0% em homozigotos ε4/ε4, respectivamente. Uma metanálise recente também confirmou a associação entre o número de cópias do alelo ε4 e o risco de ARIA. Em comparação com não portadores, indivíduos ε4/ε4 apresentaram aproximadamente quatro vezes mais chances de ARIA-E e mais de três vezes mais chances de ARIA-H (13, 17).
  Esses valores correspondem aos estudos e às condições de tratamento analisados e não devem ser interpretados como taxas universais aplicáveis a todos os pacientes;

• A genotipagem do APOE pode contribuir para a avaliação individualizada dos pacientes candidatos às terapias antiamiloide. Entretanto, as recomendações variam conforme a agência regulatória. Enquanto a FDA permite o tratamento de indivíduos homozigotos APOE ε4/ε4, destacando o aumento do risco de ARIA e a necessidade de discussão médica sobre riscos e benefícios, a EMA adotou uma posição mais cautelosa, considerando que, nesse grupo, o balanço benefício-risco pode ser menos favorável. Por esse motivo, a indicação europeia prioriza pacientes não portadores ou heterozigotos para o alelo ε4. Essas diferenças refletem a complexidade atual da interpretação dos dados de segurança e eficácia das terapias antiamiloide em indivíduos homozigotos ε4/ε4 (14,15);

• As pesquisas também buscam estratégias para tornar as terapias antiamiloide mais seguras. Um esquema de titulação modificada do donanemabe reduziu, em 24 semanas, a incidência de ARIA-E de 23,7% para 13,7% e de ARIA-H de 25,1% para 20,3%, em comparação com o esquema de titulação padrão. Esses resultados reforçam a importância de investigar estratégias que possam melhorar a segurança do tratamento (18);

• Recomendação de genotipagem: A genotipagem do APOE não é recomendada em indivíduos assintomáticos, pois nenhuma ação terapêutica decorre de resultado positivo nesse contexto; deve ser restrita a candidatos a terapia antiamiloide (15).

Quais são os avanços nas terapias antiamiloide?

Medicamentos como lecanemabe e donanemabe foram desenvolvidos para remover depósitos de beta-amiloide no cérebro. Estudos clínicos demonstraram redução da carga amiloide e desaceleração modesta da progressão clínica em pacientes com doença de Alzheimer inicial (12).

Essas terapias representam os primeiros tratamentos capazes de modificar diretamente um dos processos biológicos subjacentes à doença (12).

Como o genótipo APOE ε4 se relaciona ao risco de ARIA?

Um dos principais eventos adversos dessas terapias é a ocorrência de ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities), identificada por exames de ressonância magnética, que podem incluir edema cerebral e pequenos sangramentos.

As evidências mostram que portadores do alelo APOE ε4, especialmente indivíduos com genótipo ε4/ε4, apresentam risco mais elevado de desenvolver ARIA durante o tratamento (12, 19).

Por esse motivo, recomendações internacionais sugerem que o status APOE seja discutido e considerado durante a avaliação pré-tratamento (12).

Por que a genotipagem pode contribuir para a avaliação antes do tratamento?

A genotipagem do APOE tem especial relevância na avaliação de pacientes considerados para tratamento com anticorpos antiamiloide. O conhecimento do genótipo APOE permite:

• apoiar discussões sobre riscos e benefícios da terapia;
• ajudar a esclarecer o risco de ARIA;
• auxiliar no planejamento do monitoramento por ressonância magnética;
• contribuir para decisões personalizadas entre médico, paciente e familiares.

Assim, a genotipagem não determina quem pode ou não receber tratamento, mas fornece informações adicionais para uma tomada de decisão mais individualizada (12).

Quando o exame de genotipagem do APOE pode ser indicado?

O exame pode ser considerado em contextos clínicos específicos, como investigação complementar de indivíduos com histórico familiar relevante ou em protocolos clínicos especializados para avaliação de risco.  A solicitação deve ocorrer dentro de um contexto de aconselhamento médico adequado.

Atualmente, uma de suas principais aplicações clínicas é a avaliação de pacientes com confirmação biológica da doença de Alzheimer que são candidatos a terapias antiamiloide. Nesses casos, a identificação do alelo APOE ε4 contribui para avaliar o risco de efeitos adversos, especialmente as anormalidades de imagem relacionadas à amiloide (ARIA), auxiliando na discussão dos riscos e benefícios do tratamento (12).

Por outro lado, a genotipagem do APOE não é recomendada indiscriminadamente para indivíduos assintomáticos como forma de rastreamento populacional, devendo ser solicitada em contextos clínicos específicos e com adequada orientação médica (15).

Assim, a genotipagem do APOE é uma ferramenta relevante na medicina personalizada, especialmente por contribuir para a avaliação de segurança das novas terapias e apoiar decisões clínicas individualizadas.

Qual é a diferença entre predisposição genética e diagnóstico?

A predisposição genética representa uma maior ou menor probabilidade de desenvolver determinada condição ao longo da vida.

Já o diagnóstico depende da avaliação clínica e, quando indicado, da utilização de biomarcadores e exames complementares capazes de demonstrar alterações compatíveis com a doença em atividade (11).

Quais exames podem complementar a investigação de Alzheimer?

Avanços recentes permitiram a incorporação de biomarcadores capazes de identificar alterações biológicas características da doença, muitas vezes anos antes do aparecimento dos sintomas mais evidentes.

As diretrizes da Academia Brasileira de Neurologia recomendam que esses exames sejam utilizados de forma complementar à avaliação clínica, especialmente em situações diagnósticas complexas ou quando há indicação de terapias modificadoras da doença.

Entre os exames atualmente utilizados estão:

• Biomarcadores no líquido cefalorraquidiano (Aβ42, relação Aβ42/Aβ40 e proteínas tau): Quando combinados, esses biomarcadores podem fornecer forte evidência da presença da patologia de Alzheimer, mesmo em fases iniciais da doença;

• PET amiloide: O PET amiloide é um exame de imagem molecular capaz de identificar depósitos de proteína beta-amiloide no cérebro;

• PET tau: O PET tau permite visualizar diretamente o acúmulo da proteína tau no cérebro;

• Biomarcadores plasmáticos: p-tau217 e p-tau181: As proteínas tau fosforilada 181 (p-tau181) e tau fosforilada 217 (p-tau217) refletem alterações relacionadas ao acúmulo de proteína tau anormal, um dos principais mecanismos envolvidos na doença de Alzheimer. A p-tau181 foi um dos primeiros biomarcadores sanguíneos amplamente estudados e demonstrou boa capacidade de diferenciar pacientes com Alzheimer de indivíduos sem a doença ou com outras causas de comprometimento cognitivo.
  Mais recentemente, estudos mostraram que a p-tau217 pode apresentar desempenho diagnóstico ainda superior, com elevada correlação com os achados de PET amiloide e PET tau. Em muitos casos, os níveis elevados de p-tau217 podem ser detectados anos antes do desenvolvimento da demência clínica, tornando esse marcador uma promissora ferramenta para triagem e estratificação de pacientes.
  Embora os biomarcadores sanguíneos representem um avanço significativo por serem menos invasivos e mais acessíveis, sua interpretação deve ocorrer dentro do contexto clínico adequado;

• Ressonância magnética cerebral: A ressonância magnética continua sendo um dos exames mais utilizados na investigação do comprometimento cognitivo. Além de ajudar a excluir outras causas de demência, como tumores, hidrocefalia ou lesões vasculares, ela pode demonstrar padrões de atrofia cerebral compatíveis com a doença de Alzheimer, especialmente em estruturas relacionadas à memória, como o hipocampo.
  A ressonância também desempenha papel fundamental no monitoramento de pacientes submetidos às novas terapias antiamiloide, permitindo a identificação de ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities), um efeito adverso potencialmente associado ao tratamento.

Segundo as diretrizes da Academia Brasileira de Neurologia, a avaliação clínica permanece o primeiro passo para indicação adequada desses biomarcadores (11).

Para entender com mais detalhes sobre os avanços científicos e como cada um desses exames contribui para a investigação da doença, leia também nosso conteúdo sobre diagnóstico do Alzheimer.

 Quais exames a SYNLAB oferece para investigação do Alzheimer?

A SYNLAB oferece exames inovadores para apoiar o diagnóstico em diferentes estágios da avaliação clínica:

• Genotipagem APOE

A genotipagem APOE é um exame molecular que identifica quais variantes do gene APOE uma pessoa possui. A análise permite determinar a presença dos alelos ε2, ε3 e ε4, que estão associados a diferentes perfis de risco para a doença de Alzheimer;

• Dosagem em plasma da proteína TAU Fosforilada 217

A determinação no plasma da proteína Tau fosforilada na treonina 217 (pTAU 217) tem demonstrado ser um biomarcador muito eficaz no processo de diagnóstico diferencial das demências, especificamente da doença de Alzheimer. Sua capacidade diagnóstica é semelhante à dos biomarcadores utilizados no líquido cefalorraquidiano, evitando a realização de um teste invasivo como a punção lombar;

• Dosagem em plasma da proteína TAU Fosforilada 181

A dosagem plasmática da proteína Tau fosforilada 181 é um biomarcador importante na avaliação de processos neurodegenerativos, especialmente na doença de Alzheimer. Níveis elevados de pTAU 181 refletem a fisiopatologia específica da taupatia associada ao Alzheimer, oferecendo uma alternativa menos invasiva aos testes realizados no líquido cefalorraquidiano e contribuindo para um diagnóstico diferencial mais preciso;

• Painel Beta-Amiloide e Tau

A avaliação dos biomarcadores Beta-Amiloide e Tau pode ser realizada tanto no líquido cefalorraquidiano quanto no plasma, permitindo investigar as principais alterações bioquímicas associadas à doença de Alzheimer. A análise no LCR continua sendo o padrão ouro para detectar simultaneamente a deposição de amiloide e a degeneração neuronal, enquanto as medições plasmáticas oferecem uma alternativa menos invasiva, contribuindo para o diagnóstico, o acompanhamento e a estratificação clínica das demências;

• ADGEN: exame genético para avaliação de predisposição à Doença de Alzheimer

O ADGEN é um exame genético que analisa quatro genes associados ao desenvolvimento da Doença de Alzheimer: APP, PSEN1, PSEN2 e APOE mediante sequenciamento de nova geração (NGS). Essas variantes são reconhecidas em bases científicas consolidadas e permitem estimar o risco genético, auxiliando na detecção precoce e no planejamento clínico. Por se tratar de uma doença influenciada por múltiplos fatores, incluindo o componente hereditário, a análise genética oferece informações complementares importantes para o acompanhamento especializado.

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Dúvidas frequentes (FAQ)

O exame APOE detecta a doença de Alzheimer?

Não. O exame de genotipagem do gene APOE não diagnostica a doença de Alzheimer. Ele identifica variantes genéticas associadas a diferentes perfis de risco para o desenvolvimento da doença e pode contribuir para a avaliação de pacientes candidatos a determinadas terapias antiamiloide. O diagnóstico do Alzheimer depende da avaliação clínica e, quando indicado, de exames complementares.

Para que serve o exame de genotipagem APOE?

O exame APOE identifica quais variantes do gene APOE estão presentes no indivíduo. Sua aplicação pode incluir a avaliação da predisposição genética à doença de Alzheimer e, em contextos clínicos específicos, a avaliação do risco de efeitos adversos associados a determinadas terapias antiamiloide. A indicação deve considerar o objetivo clínico do teste e a avaliação do profissional de saúde.

Como saber se tenho o alelo APOE4?

A presença do alelo ε4 pode ser identificada por meio de um exame de genotipagem do gene APOE, realizado a partir de uma amostra biológica, geralmente sangue ou saliva, conforme o método e as especificações do laboratório. O resultado informa se o indivíduo apresenta zero, uma ou duas cópias do alelo ε4. A indicação do exame e a interpretação dos resultados devem ser discutidas com um profissional de saúde.

Qual é a relação entre o APOE4 e a doença de Alzheimer?

O gene APOE apresenta três variantes principais, denominadas ε2, ε3 e ε4. Entre elas, o alelo ε4 está associado a um maior risco de desenvolver a doença de Alzheimer, especialmente a forma de início tardio. Entretanto, sua presença não significa que a pessoa necessariamente desenvolverá a doença, assim como sua ausência não elimina o risco. Outros fatores genéticos, ambientais e relacionados ao estilo de vida também influenciam esse risco.

Além disso, o alelo ε4 tem relevância na avaliação da segurança de determinadas terapias antiamiloide, pois está associado a uma maior probabilidade de ocorrência de anormalidades de imagem relacionadas à amiloide (ARIA), que podem incluir edema cerebral e micro-hemorragias.

Como é feita a genotipagem dos alelos ε2, ε3 e ε4?

A genotipagem do gene APOE identifica as variantes genéticas que permitem diferenciar os alelos ε2, ε3 e ε4. Essa diferenciação é baseada principalmente em duas posições do DNA. A análise pode ser realizada por diferentes metodologias moleculares, como PCR em tempo real com discriminação alélica ou outras técnicas validadas pelo laboratório. A combinação dos alelos identificados permite determinar o genótipo do indivíduo, como ε2/ε3, ε3/ε3, ε3/ε4 ou ε4/ε4, entre outras possibilidades.

Existe um exame genético para detectar Alzheimer?

Existem exames genéticos que fornecem informações relevantes sobre o risco ou a causa de determinadas formas da doença de Alzheimer, mas eles não devem ser confundidos com testes diagnósticos isolados. A genotipagem do APOE avalia variantes associadas ao risco e pode auxiliar na avaliação de segurança de determinadas terapias. Já a investigação de formas familiares raras pode envolver genes como APP, PSEN1 e PSEN2, especialmente quando há histórico familiar sugestivo de doença de início precoce.

O diagnóstico clínico pode incluir avaliação cognitiva, exames de imagem e, conforme a indicação, biomarcadores da doença, como os relacionados à beta-amiloide e à proteína tau. A escolha dos exames depende da história clínica e da avaliação especializada.

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