Prueba APOE: cómo contribuye el genotipado a los nuevos tratamientos para la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia en el mundo y afecta a millones de personas. En los últimos años, los importantes avances en la comprensión de los mecanismos biológicos de la enfermedad han permitido desarrollar nuevas terapias capaces de actuar directamente sobre la acumulación de la proteína beta-amiloide en el cerebro, uno de los procesos implicados en su progresión.

Con estas nuevas opciones terapéuticas, la medicina avanza hacia un enfoque cada vez más personalizado, en el que las características genéticas de cada paciente también pueden contribuir a la toma de decisiones clínicas.

En este contexto, la prueba de genotipado del gen APOE ha adquirido una mayor relevancia. Además de proporcionar información sobre la predisposición genética a la enfermedad de Alzheimer, sus resultados pueden ayudar a evaluar a los pacientes candidatos a determinadas terapias antiamiloide, especialmente por su relación con el riesgo de efectos adversos asociados a estos tratamientos.

¿Qué es la enfermedad de Alzheimer?

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por el deterioro cognitivo y la pérdida de memoria. Sus principales alteraciones patológicas incluyen la atrofia cerebral, la neuroinflamación, la acumulación de beta-amiloide (Aβ) y la formación de ovillos neurofibrilares como consecuencia de la acumulación de proteína tau hiperfosforilada (1, 2).

La enfermedad de Alzheimer puede clasificarse en dos formas según la edad de inicio. La enfermedad de Alzheimer de inicio temprano se manifiesta antes de los 65 años, representa aproximadamente el 2–10 % de los casos y puede estar asociada a variantes patogénicas autosómicas dominantes en los genes APP, PSEN1 y PSEN2 (2, 3).

Por su parte, la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío aparece a partir de los 65 años y presenta una importante asociación con factores genéticos, especialmente con el gen APOE, cuyas variantes influyen en el riesgo de desarrollar la enfermedad (4).

Además de la predisposición genética, factores modificables, como la alimentación y la calidad del sueño, también pueden influir en el riesgo y la progresión de la enfermedad.

¿Qué es la prueba APOE y para qué sirve?

La prueba APOE identifica las variantes genéticas y los alelos del gen de la apolipoproteína E (APOE) que presenta una persona. Este gen participa en procesos importantes relacionados con el transporte y el metabolismo de los lípidos, además de desempeñar funciones en el mantenimiento y la reparación neuronal (5, 6).

El análisis genético permite determinar la combinación de alelos heredada de los progenitores y proporciona información sobre los factores de riesgo asociados a la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío. Sin embargo, se trata de una prueba de predisposición genética, no de una prueba diagnóstica de la enfermedad.

¿Cuál es la función del gen APOE en el organismo?

El gen APOE codifica la proteína apolipoproteína E, responsable del transporte de colesterol y otros lípidos entre las células y los tejidos. En el sistema nervioso central, esta proteína participa en el mantenimiento de la integridad neuronal, la reparación de lesiones cerebrales y la modulación de los procesos inflamatorios (5).

Existen tres isoformas principales de la apolipoproteína E —ApoE2, ApoE3 y ApoE4— que presentan diferencias funcionales y pueden influir en el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer (7). Además, las evidencias sugieren que las distintas variantes del gen APOE influyen en la eliminación de la proteína beta-amiloide del cerebro, un proceso directamente relacionado con la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer (5, 6).

La ApoE4 es el principal factor genético de riesgo para la enfermedad de Alzheimer. Aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad aproximadamente entre tres y cuatro veces en las personas que presentan una copia del alelo y entre nueve y quince veces en aquellas que presentan dos copias. Además, está implicada en el 60–80 % de los casos de EA y se asocia con una menor edad de inicio de la enfermedad (8, 9).

Aunque el alelo APOE ε4 está asociado a un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, su presencia no significa, por sí sola, que una persona vaya a desarrollar Alzheimer.

¿Cuál es la relación entre el gen APOE y la enfermedad de Alzheimer?

La enfermedad de Alzheimer es una afección multifactorial que resulta de la interacción entre factores genéticos, biológicos, ambientales y relacionados con el estilo de vida. La ApoE es la principal apolipoproteína presente en el sistema nervioso central y participa en la regulación de la vasculatura cerebral, tanto en presencia como en ausencia de alteraciones patológicas relacionadas con la neurodegeneración (9, 10).

En la mayoría de los casos, especialmente en la denominada enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, no se trata de una enfermedad hereditaria clásica causada por una única alteración genética transmitida de generación en generación.

Entre los factores genéticos conocidos, el gen APOE se considera el principal factor de susceptibilidad para la enfermedad de Alzheimer esporádica de inicio tardío. Este gen influye en diversos procesos biológicos relacionados con la salud cerebral, como el transporte de lípidos, la respuesta inflamatoria y la eliminación de la proteína beta-amiloide, una de las proteínas asociadas a la enfermedad (7, 8).

Las distintas variantes del gen APOE se asocian con diferentes niveles de riesgo. El alelo APOE ε4 se relaciona con una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad, mientras que el alelo APOE ε2 puede tener un efecto protector en parte de las personas. Sin embargo, estas variantes no determinan por sí solas si una persona desarrollará o no Alzheimer (8, 11).

¿Cómo funciona el genotipado del gen APOE?

El genotipado es una prueba molecular que se realiza a partir de muestras biológicas, generalmente sangre periférica o saliva, para identificar las variantes presentes en el gen APOE (11, 12).

Existen tres alelos principales del gen APOE:

• APOE ε2: asociado a un menor riesgo de Alzheimer en comparación con la población general;
• APOE ε3: la variante más frecuente en la población, considerada neutra en relación con el riesgo;
• APOE ε4: asociado a un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer de inicio tardío.

Cada persona hereda dos copias del gen, lo que da lugar a combinaciones como ε3/ε3, ε3/ε4 o ε4/ε4 (5, 8).

¿Cómo se interpretan los resultados del genotipado?

La interpretación debe tener siempre en cuenta el contexto clínico del paciente y ser realizada por un profesional sanitario cualificado. No obstante, en términos generales:

• ε3/ε3: riesgo genético considerado intermedio o similar al de la población general.
• ε3/ε4: aumento del riesgo relativo de Alzheimer;
• ε4/ε4: riesgo significativamente mayor en comparación con las personas que no son portadoras del alelo ε4;
• ε2/ε2 o ε2/ε3: pueden asociarse a un menor riesgo relativo.

Es importante destacar que el resultado no tiene valor diagnóstico por sí solo (11). La interpretación debe tener siempre en cuenta el contexto clínico del paciente y ser realizada por un profesional sanitario cualificado, ya que el genotipado de APOE proporciona información sobre la susceptibilidad genética, pero no establece el diagnóstico de la enfermedad.

¿Qué papel desempeña el genotipado de APOE en los nuevos tratamientos para el Alzheimer?

El genotipado del gen APOE ha adquirido importancia con el desarrollo de las inmunoterapias antiamiloide, como lecanemab y donanemab, utilizadas para tratar la enfermedad de Alzheimer (EA) en sus fases iniciales. La prueba permite identificar la presencia del alelo ε4, una variante genética asociada a un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad y a una mayor probabilidad de presentar efectos adversos relacionados con estas terapias, conocidos como anomalías de imagen relacionadas con el amiloide (ARIA, por sus siglas en inglés). Se trata de alteraciones detectadas mediante resonancia magnética que pueden incluir edema cerebral (ARIA-E) y microhemorragias u otras alteraciones relacionadas con la presencia de sangre en el cerebro (ARIA-H). Aunque muchas son asintomáticas, algunas pueden provocar manifestaciones clínicas graves (13–15).

El alelo APOE ε4 es el principal factor genético de riesgo para la forma esporádica de la enfermedad de Alzheimer. En comparación con las personas con el genotipo ε3/ε3, quienes presentan una copia del alelo ε4 tienen un riesgo aproximadamente entre tres y cuatro veces mayor, mientras que quienes presentan dos copias pueden tener un riesgo entre diez y quince veces mayor (13).

Con la llegada de las terapias antiamiloide, conocer el genotipo APOE también ha pasado a ser importante para evaluar los posibles beneficios y riesgos del tratamiento:

• Eficacia dependiente del genotipo: en los estudios de fase 3, lecanemab y donanemab demostraron una ralentización significativa del deterioro cognitivo en determinados grupos de pacientes, incluidos los no portadores del alelo ε4 y los heterocigotos. Por su parte, aducanumab —actualmente retirado del mercado— mostró una respuesta favorable a los portadores de ε4 (13, 16);

• Riesgo de ARIA proporcional al número de alelos ε4: el riesgo de estas alteraciones es mayor en los portadores del alelo ε4, especialmente en quienes presentan dos copias. Las tasas de ARIA-E fueron del 5,4 % con lecanemab y del 15,7 % con donanemab en los no portadores; del 10,9 % y del 22,8 %, respectivamente, en los heterocigotos; y del 32,6 % y del 35,0 %, respectivamente, en los homocigotos ε4/ε4. Un metaanálisis reciente también confirmó la asociación entre el número de copias del alelo ε4 y el riesgo de ARIA. En comparación con los no portadores, las personas con el genotipo ε4/ε4 presentaron aproximadamente cuatro veces más probabilidades de desarrollar ARIA-E y más de tres veces más probabilidades de desarrollar ARIA-H (13, 17).
  Estos valores corresponden a los estudios y a las condiciones de tratamiento analizados, por lo que no deben interpretarse como tasas universales aplicables a todos los pacientes;

• Evaluación individualizada del tratamiento: el genotipado de APOE puede contribuir a la evaluación individualizada de los pacientes candidatos a las terapias antiamiloide. Sin embargo, las recomendaciones varían según la agencia reguladora. Mientras que la FDA permite el tratamiento de personas homocigotas para APOE ε4 (ε4/ε4), destacando el aumento del riesgo de ARIA y la necesidad de discutir con el médico los riesgos y beneficios, la EMA ha adoptado una posición más cautelosa, al considerar que el balance beneficio-riesgo puede ser menos favorable en este grupo. Por este motivo, la indicación europea prioriza a los pacientes no portadores o heterocigotos para el alelo ε4. Estas diferencias reflejan la complejidad actual de la interpretación de los datos de seguridad y eficacia de las terapias antiamiloide en personas homocigotas ε4/ε4 (14, 15);

• Estrategias para mejorar la seguridad del tratamiento: las investigaciones también buscan estrategias para que las terapias antiamiloide sean más seguras. Un esquema de titulación modificada de donanemab redujo, a las 24 semanas, la incidencia de ARIA-E del 23,7 % al 13,7 % y la de ARIA-H del 25,1 % al 20,3 %, en comparación con el esquema de titulación estándar. Estos resultados refuerzan la importancia de investigar estrategias que puedan mejorar la seguridad del tratamiento (18);

• Recomendación de genotipado: no se recomienda el genotipado de APOE en personas asintomáticas, ya que, en este contexto, un resultado positivo no conlleva una intervención terapéutica específica. La prueba debe reservarse para los candidatos a recibir terapias antiamiloide (15).

¿Cuáles son los avances en las terapias antiamiloide?

Medicamentos como lecanemab y donanemab se desarrollaron para eliminar los depósitos de beta-amiloide del cerebro. Los estudios clínicos han demostrado una reducción de la carga amiloide y una ralentización modesta de la progresión clínica en pacientes con enfermedad de Alzheimer en fases iniciales (12).

Estas terapias representan los primeros tratamientos capaces de modificar directamente uno de los procesos biológicos subyacentes a la enfermedad (12).

¿Cómo se relaciona el genotipo APOE ε4 con el riesgo de ARIA?

Uno de los principales acontecimientos adversos asociados a estas terapias es la aparición de ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities), es decir, anomalías de imagen relacionadas con el amiloide, que se identifican mediante resonancia magnética y pueden incluir edema cerebral y pequeñas hemorragias.

Las evidencias muestran que los portadores del alelo APOE ε4, especialmente las personas con el genotipo ε4/ε4, presentan un mayor riesgo de desarrollar ARIA durante el tratamiento (12, 19).

Por este motivo, las recomendaciones internacionales sugieren que el estado de APOE se discuta y se tenga en cuenta durante la evaluación previa al tratamiento (12).

¿Por qué puede contribuir el genotipado a la evaluación previa al tratamiento?

El genotipado de APOE tiene especial relevancia en la evaluación de pacientes candidatos a recibir tratamiento con anticuerpos antiamiloide. Conocer el genotipo APOE permite:

• Apoyar las conversaciones sobre los riesgos y beneficios de la terapia;
• Ayudar a esclarecer el riesgo de ARIA;
• Contribuir a la planificación del seguimiento mediante resonancia magnética;
• Facilitar la toma de decisiones personalizadas entre el médico, el paciente y sus familiares.

Por tanto, el genotipado no determina quién puede o no recibir tratamiento, sino que proporciona información adicional para respaldar una toma de decisiones más individualizada (12).

¿Cuándo puede estar indicado el genotipado de APOE?

La prueba puede considerarse en contextos clínicos específicos, como parte del estudio complementario de personas con antecedentes familiares relevantes o dentro de protocolos clínicos especializados de evaluación del riesgo. La solicitud debe realizarse en un contexto de asesoramiento médico adecuado.

Actualmente, una de sus principales aplicaciones clínicas es la evaluación de pacientes con confirmación biológica de la enfermedad de Alzheimer que son candidatos a terapias antiamiloide. En estos casos, la identificación del alelo APOE ε4 contribuye a evaluar el riesgo de efectos adversos, especialmente las anomalías de imagen relacionadas con el amiloide (ARIA), y facilita el análisis de los riesgos y beneficios del tratamiento (12).

Por otro lado, el genotipado de APOE no se recomienda de forma indiscriminada en personas asintomáticas como método de cribado poblacional. Debe solicitarse en contextos clínicos específicos y con una orientación médica adecuada (15).

Así, el genotipado de APOE es una herramienta relevante en la medicina personalizada, especialmente porque contribuye a evaluar la seguridad de las nuevas terapias y respalda la toma de decisiones clínicas individualizadas.

¿Cuál es la diferencia entre predisposición genética y diagnóstico?

La predisposición genética representa una probabilidad mayor o menor de desarrollar una determinada enfermedad a lo largo de la vida.

El diagnóstico, en cambio, depende de la evaluación clínica y, cuando está indicado, del uso de biomarcadores y pruebas complementarias capaces de demostrar alteraciones compatibles con una enfermedad activa (11).

¿Qué pruebas pueden complementar el estudio de la enfermedad de Alzheimer?

Los avances recientes han permitido incorporar biomarcadores capaces de identificar alteraciones biológicas características de la enfermedad, a menudo años antes de la aparición de los síntomas más evidentes.

Las guías de la Academia Brasileña de Neurología recomiendan utilizar estas pruebas como complemento de la evaluación clínica, especialmente en situaciones diagnósticas complejas o cuando está indicada una terapia modificadora de la enfermedad.

Entre las pruebas utilizadas actualmente se encuentran:

• Biomarcadores en líquido cefalorraquídeo (Aβ42, cociente Aβ42/Aβ40 y proteínas tau): Cuando se analizan conjuntamente, estos biomarcadores pueden aportar pruebas sólidas de la presencia de patología de Alzheimer, incluso en las fases iniciales de la enfermedad;

• PET de amiloide: La tomografía por emisión de positrones (PET) de amiloide es una prueba de imagen molecular capaz de identificar depósitos de proteína beta-amiloide en el cerebro;

• PET de tau: La PET de tau permite visualizar directamente la acumulación de la proteína tau en el cerebro;

• Biomarcadores plasmáticos: p-tau217 y p-tau181: Las proteínas tau fosforilada 181 (p-tau181) y tau fosforilada 217 (p-tau217) reflejan alteraciones relacionadas con la acumulación de proteína tau anormal, uno de los principales mecanismos implicados en la enfermedad de Alzheimer. La p-tau181 fue uno de los primeros biomarcadores sanguíneos ampliamente estudiados y ha demostrado una buena capacidad para diferenciar a los pacientes con Alzheimer de las personas sin la enfermedad o con otras causas de deterioro cognitivo.
  Más recientemente, los estudios han demostrado que la p-tau217 puede ofrecer un rendimiento diagnóstico aún mayor, con una elevada correlación con los resultados de la PET de amiloide y la PET de tau. En muchos casos, los niveles elevados de p-tau217 pueden detectarse años antes de que se desarrolle la demencia clínica, lo que convierte a este marcador en una herramienta prometedora para el cribado y la estratificación de los pacientes.
  Aunque los biomarcadores sanguíneos representan un avance significativo por ser menos invasivos y más accesibles, su interpretación debe realizarse dentro del contexto clínico adecuado;

• Resonancia magnética cerebral: La resonancia magnética sigue siendo una de las pruebas más utilizadas en el estudio del deterioro cognitivo. Además de ayudar a descartar otras causas de demencia, como tumores, hidrocefalia o lesiones vasculares, puede mostrar patrones de atrofia cerebral compatibles con la enfermedad de Alzheimer, especialmente en estructuras relacionadas con la memoria, como el hipocampo.
  La resonancia magnética también desempeña un papel fundamental en el seguimiento de los pacientes tratados con las nuevas terapias antiamiloide, ya que permite identificar ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities), un posible efecto adverso asociado al tratamiento.

Según las guías de la Academia Brasileña de Neurología, la evaluación clínica sigue siendo el primer paso para determinar la indicación adecuada de estos biomarcadores (11).

Para conocer con más detalle los avances científicos y cómo contribuye cada una de estas pruebas al estudio de la enfermedad, lee también nuestro contenido sobre el diagnóstico del Alzheimer.

¿Qué pruebas ofrece SYNLAB para el estudio de la enfermedad de Alzheimer?

SYNLAB ofrece pruebas innovadoras para apoyar el diagnóstico en diferentes etapas de la evaluación clínica:

• Genotipado de APOE

El genotipado de APOE es una prueba molecular que identifica las variantes del gen APOE presentes en una persona. El análisis permite determinar la presencia de los alelos ε2, ε3 y ε4, asociados a diferentes perfiles de riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer;

• Determinación plasmática de la proteína tau fosforilada 217 (p-tau217)

La determinación en plasma de la proteína tau fosforilada en la treonina 217 (p-tau217) ha demostrado ser un biomarcador muy eficaz en el diagnóstico diferencial de las demencias, especialmente de la enfermedad de Alzheimer. Su rendimiento diagnóstico es comparable al de los biomarcadores utilizados en el líquido cefalorraquídeo, lo que puede evitar la realización de una prueba invasiva como la punción lumbar;

• Determinación plasmática de la proteína tau fosforilada 181 (p-tau181)

La determinación plasmática de la proteína tau fosforilada 181 es un biomarcador importante en la evaluación de los procesos neurodegenerativos, especialmente de la enfermedad de Alzheimer. Los niveles elevados de p-tau181 reflejan la fisiopatología de la taupatía asociada al Alzheimer y ofrecen una alternativa menos invasiva a las pruebas realizadas en el líquido cefalorraquídeo, contribuyendo a un diagnóstico diferencial más preciso;

• Panel de beta-amiloide y tau

La evaluación de los biomarcadores beta-amiloide y tau puede realizarse tanto en el líquido cefalorraquídeo como en el plasma, lo que permite investigar las principales alteraciones bioquímicas asociadas a la enfermedad de Alzheimer. El análisis del líquido cefalorraquídeo sigue siendo el patrón de referencia para detectar simultáneamente el depósito de amiloide y la degeneración neuronal, mientras que las determinaciones plasmáticas ofrecen una alternativa menos invasiva que contribuye al diagnóstico, seguimiento y estratificación clínica de las demencias;

• ADGEN: prueba genética para evaluar la predisposición a la enfermedad de Alzheimer

ADGEN es una prueba genética que analiza cuatro genes asociados al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer —APP, PSEN1, PSEN2 y APOE— mediante secuenciación de nueva generación (NGS). Las variantes analizadas están documentadas en bases de datos científicas consolidadas y permiten estimar el riesgo genético, contribuyendo a la detección precoz y a la planificación clínica. Dado que se trata de una enfermedad influida por múltiples factores, incluido el componente hereditario, el análisis genético proporciona información complementaria importante para el seguimiento especializado.

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Preguntas frecuentes (FAQ)

¿La prueba APOE detecta la enfermedad de Alzheimer?

No. El genotipado del gen APOE no diagnostica la enfermedad de Alzheimer. Identifica variantes genéticas asociadas a diferentes perfiles de riesgo de desarrollar la enfermedad y puede contribuir a la evaluación de pacientes candidatos a determinadas terapias antiamiloide. El diagnóstico del Alzheimer depende de la evaluación clínica y, cuando está indicado, de pruebas complementarias.

¿Para qué sirve la prueba de genotipado APOE?

La prueba APOE identifica las variantes del gen APOE presentes en una persona. Sus aplicaciones pueden incluir la evaluación de la predisposición genética a la enfermedad de Alzheimer y, en contextos clínicos específicos, la evaluación del riesgo de efectos adversos asociados a determinadas terapias antiamiloide. La indicación debe tener en cuenta el objetivo clínico de la prueba y la evaluación del profesional sanitario.

¿Cómo puedo saber si tengo el alelo APOE4?

La presencia del alelo ε4 puede identificarse mediante una prueba de genotipado del gen APOE, realizada a partir de una muestra biológica, generalmente sangre o saliva, según el método y las especificaciones del laboratorio. El resultado indica si la persona presenta cero, una o dos copias del alelo ε4. La indicación de la prueba y la interpretación de los resultados deben consultarse con un profesional sanitario.

¿Cuál es la relación entre APOE4 y la enfermedad de Alzheimer?

El gen APOE presenta tres variantes principales, denominadas ε2, ε3 y ε4. Entre ellas, el alelo ε4 se asocia a un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, especialmente la forma de inicio tardío. Sin embargo, su presencia no significa que la persona vaya a desarrollar necesariamente la enfermedad, del mismo modo que su ausencia no elimina el riesgo. Otros factores genéticos, ambientales y relacionados con el estilo de vida también influyen en este riesgo.

Además, el alelo ε4 es relevante para evaluar la seguridad de determinadas terapias antiamiloide, ya que se asocia a una mayor probabilidad de presentar anomalías de imagen relacionadas con el amiloide (ARIA), que pueden incluir edema cerebral y microhemorragias.

¿Cómo se realiza el genotipado de los alelos ε2, ε3 y ε4?

El genotipado del gen APOE identifica las variantes genéticas que permiten diferenciar los alelos ε2, ε3 y ε4. Esta diferenciación se basa principalmente en dos posiciones del ADN. El análisis puede realizarse mediante diferentes metodologías moleculares, como la PCR en tiempo real con discriminación alélica u otras técnicas validadas por el laboratorio. La combinación de los alelos identificados permite determinar el genotipo de la persona, como ε2/ε3, ε3/ε3, ε3/ε4 o ε4/ε4, entre otras posibilidades.

¿Existe una prueba genética para detectar el Alzheimer?

Existen pruebas genéticas que proporcionan información relevante sobre el riesgo o la causa de determinadas formas de la enfermedad de Alzheimer, pero no deben confundirse con pruebas diagnósticas independientes. El genotipado de APOE evalúa variantes asociadas al riesgo y puede ayudar a valorar la seguridad de determinadas terapias. Por su parte, el estudio de formas familiares poco frecuentes puede incluir genes como APP, PSEN1 y PSEN2, especialmente cuando existen antecedentes familiares sugestivos de enfermedad de inicio temprano.

El diagnóstico clínico puede incluir una evaluación cognitiva, pruebas de imagen y, cuando está indicado, biomarcadores de la enfermedad, como los relacionados con la beta-amiloide y la proteína tau. La elección de las pruebas depende de la historia clínica y de la evaluación especializada.

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