Como funcionam os testes genéticos para a predisposição do câncer ginecológico

O câncer de mama é o câncer com maior incidência em mulheres no mundo todo, com aproximadamente 2,3 milhões de novos casos estimados em 2020, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS). 

Além do câncer de mama, o câncer ginecológico tem grande relevância entre os cânceres que mais acometem as mulheres, sendo o segundo tipo mais comum, e engloba o câncer de colo de útero, ovário, endométrio, vulva e vagina. 

A predisposição genética é considerada como importante fator epidemiológico, uma vez que 5 a 10% de todos os casos são relacionados à herança de variantes genéticas. O histórico familial de câncer de mama é um fator de risco para a doença, no qual variantes em genes, como os da família BRCA, elevam o risco de surgimento da doença.

 

 

O que são testes genéticos?

Os testes genéticos são aqueles que procuram por alterações no DNA, alterações essas chamadas de mutações ou variantes, úteis em muitas áreas da medicina, e que podem alterar a conduta clínica para os pacientes e suas famílias.

Esses testes eram realizados em, no máximo, um ou alguns genes. No entanto, nos últimos anos, os testes genéticos passaram a ser realizados em vários genes ao mesmo tempo, referidos como painel genético ou teste de painel, e isso levou a um impulso significativo na identificação de variantes genéticas acionáveis. Os testes de painéis genéticos são geralmente agrupados em categorias com base em diferentes tipos de manifestações clínicas.

 

 

Síndrome de Predisposição Genética

No câncer, a síndrome de predisposição hereditária é caracterizada por alterações genéticas (variantes), nas quais determinadas neoplasias se tornam mais prevalentes em indivíduos de uma mesma família, ou seja, a presença de variantes gênicas pode aumentar o risco de uma pessoa desenvolver câncer.

A capacidade de distinguir uma proporção de todos os cânceres que se desenvolvem em indivíduos que herdaram uma variante genética e que confere maior suscetibilidade a cânceres específicos, permite esforços direcionados na vigilância e prevenção do câncer.

 


O risco hereditário de variantes nos genes BRCA1 e BRCA2 

O processo de formação neoplásica se inicia quando variantes alteram a função de genes que regulam direta ou indiretamente a proliferação e a diferenciação celular, ou até mesmo a sobrevida das células; processos importantíssimos e rigorosamente controlados em nosso organismo.

Os genes mais conhecidos associados à síndrome do câncer hereditário de mama e ovário, são os genes BRCA1 e BRCA2. Cerca de 30% das pacientes com câncer hereditário de mama e ovário são portadoras de mutações de ponto na linhagem germinativa, ou de rearranjos estruturais genômicos que resultam em variações do número de cópias (CNVs) nos genes BRCA1e BRCA2

Os demais casos se devem, geralmente, a uma combinação dos efeitos produzidos por variantes em genes conhecidos de elevada penetrância, como por exemplo nos genes P53, PTEN e ATM (cerca de 1%), ou por variantes em outros genes ainda não descritos.

Ao considerar variantes patogênicas da linha germinativa e sua associação com o câncer, os genes são agrupados por sua penetrância, ou seja, pelo risco ao longo da vida para o desenvolvimento da doença. Os termos alta, moderada e baixa penetrância fornecem uma avaliação dos riscos de câncer associados. 

A origem desta susceptibilidade genética consiste frequentemente em variantes nos genes BRCA1 e BRCA2. Aproximadamente 10% dos casos de cânceres de mama que ocorrem a cada ano estão associados a uma predisposição hereditária e com variantes fortemente penetrantes nestes genes. No entanto, existem outros genes relacionados com o câncer de mama, ovário e endométrio que devem ser estudados para proporcionar informações mais completas para uma análise médica mais abrangente. 

Desta forma, o teste de triagem de variantes nos genes supressores de tumor BRCA1 e BRCA2, e em genes associados, são de grande importância para a prevenção e detecção precoce do câncer ginecológico. Quando uma variante é identificada, o risco de desenvolvimento do câncer pode ser reduzido por estratégias profiláticas. Além disso, se uma mutação for detectada, o teste genético pode ser estendido a parentes que podem entrar em programas de triagem específicos para portadores ou seguir a estratégia para a população em geral (não portadores). 

 


Qual painel a SYNLAB oferece e quais genes são analisados?

A Synlab oferece o painel genético, BRCA Plus  que objetiva detectar variantes pontuais e pequenas inserções e deleções em 18 genes relacionados com o câncer ginecológico hereditário.

Os genes incluídos estão relacionados com o controle do ciclo celular e reparo do DNA durante as divisões celulares. Variantes nestes genes pressupõem uma perda do controle celular e da capacidade de reparo do DNA, o que pode implicar em um risco maior de desenvolver câncer do que na população em geral.

Os genes analisados no BRCA Plus (ATM, BRCA 1, BRCA 2, BRIP 1, CDH1, CHEK2, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11, TP53) foram correlacionados com o câncer de mama, ovário (incluindo somático), endometrial, cervical, nas tubas uterinas e com câncer de mama e ovário hereditários.

 

O Exame BRCA Plus da SYNLAB

O BRCA Plus é um teste não invasivo mediante coleta de sangue, que consiste na análise de DNA do paciente por sequenciamento massivo NGS (Next Generation Sequencing) para detectar variantes pontuais e pequenas inserções/deleções (indels) em 18 genes relacionados com o câncer ginecológico hereditário. 

O teste BRCA Plus permite ainda a detecção de variações do número de cópias (CNVs), e grandes deleções e duplicações, dos genes BRCA1, BRCA2 e EPCAM, além do confirmatório para as todas as variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas detectadas. Dessa forma, o Teste BRCA Plus é o único painel genético para estudo do câncer ginecológico que integra as três técnicas moleculares, NGS + MLPA e sequenciamento bidirecional Sanger, em uma única análise. 

Essa integração única de metodologia garante ao teste maior cobertura e profundidade de sequenciamento e alto nível de excelência no diagnóstico.

O laudo inclui alterações como: 

  • Variantes patogênicas: variantes relacionadas com a patologia. 
  • Variantes provavelmente patogênicas: variantes provavelmente relacionadas com a patologia. 
  • Variantes de significado incerto (VOUS): variantes suspeitas, mas sem evidência determinante de patogenicidade.

 

 

Para quem o teste BRCA Plus é indicado?
  • Mulheres com mais de 30 anos sem antecedentes, como medida preventiva ao câncer de mama e/ ou ovário. 
  • Mulheres com histórico familiar de câncer de mama (masculino ou feminino) e/ou ovário. 
  • Familiar portador de variante nos genes BRCA1 ou BRCA2
  • Pacientes que sofrem deste tipo de tumor, de forma a determinar seu possível perfil hereditário.

 

 

Quais as metodologias utilizadas no exame?
  • Sequenciamento de nova geração (NGS)

Com o rápido progresso que foi realizado na tecnologia de sequenciamento de última geração, ou NGS do inglês Next-Generation Sequencing, o sequenciamento simultâneo de vários genes tornou-se disponível mediante os testes de painel de múltiplos genes, que é mais barato e mais rápido do que o teste de um único gene. Além disso, a utilização desses painéis aumentou a taxa de detecção de variantes em comparação com o teste convencional de gene por gene. Desta forma, o NGS pode ser considerado como um sequenciamento automatizado, paralelo e de alto rendimento, ou seja, método de sequenciamento automático de milhões de sequências de DNA simultaneamente.

Uma vez, que o NGS permite sequenciar o genoma completo (ou áreas específicas do genoma, como no exoma) ou um pequeno número de genes, é possível detectar variantes de ponto, como substituições, ou pequenas inserções e deleções de bases nitrogenadas na sequência de DNA. 

No entanto, por uma limitação da técnica, o sequenciamento não permite a detecção de grandes deleções e inserções. 

  • Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA): 

A técnica de Amplificação Multiplex de Sondas Dependente de Ligação, mais conhecida como MLPA, é método mais confiável e econômico que permite detectar variações do número de cópias (CNVs), deleções e duplicações em regiões específicas e previamente conhecidas do genoma, mediante realização de PCR (reação em cadeia de polimerase) multiplex, que tem por objetivo amplificar várias sequências de DNA diferentes simultaneamente.

Uma vez que a presença de rearranjos estruturais genômicos resultando em CNVs em genes que predispõem o câncer de mama em conjunto com variantes pontuais nos genes BRCAs foram associadas ao câncer ginecológico, a análise desses genes por MLPA se faz necessária e complementa a análise de NGS na detecção de variantes patogênicas.

  • Sequenciamento Sanger

O sequenciamento consiste na determinação da sequência exata em que os nucleotídeos se encontram em um gene. O sequenciamento sanger é considerado de primeira geração, e permite o sequenciamento de trechos de DNA com cerca de 500 a 900 pares de bases somente. 

São indicados para sequenciar pequenas regiões de DNA, fragmentos obtidos pela PCR, ou ainda para confirmar as variantes patogênicas, provavelmente patogênicas ou de significado incerto detectadas no sequenciamento NGS. 

 


Outras informações importantes sobre o exame 

A presença de alterações patogênicas nos genes incluídos no teste BRCA Plus implica em um aumento do risco de desenvolver câncer ginecológico hereditário (principalmente câncer de mama, ovário e endométrio), se comparado com a população em geral. A realização do teste em mulheres assintomáticas permite implementar medidas para prevenir o desenvolvimento destes tipos de cânceres (naquelas pacientes em que for constatado maior risco). 

A detecção de uma variante patogênica nas pacientes diagnosticadas com câncer ginecológico justifica a realização da análise também em seus familiares para determinar se estes são portadores da mesma variante.

Uma vez que o câncer é uma doença multifatorial, os riscos para o desenvolvimento do câncer ginecológico, envolvem diversos fatores como: a predisposição hereditária, idade superior a 40 anos, não ter tido filhos ou ter sido mãe após os 40 anos, uso contínuo de anticoncepcionais e reposição hormonal. Além de outros fatores relacionados ao estilo de vida, como consumo de álcool, excesso de peso, sedentarismo e exposição à radiação ionizante, que pode acarretar danos ao genoma.

Nos últimos anos, vários novos genes de penetrância alta e moderada foram introduzidos no estudo de mulheres com risco aumentado de malignidade ginecológica. O conhecimento desses novos genes e a disponibilidade de novos testes de painel de vários genes é fundamental para os profissionais que atuam na linha de frente da saúde da mulher.

Os testes genéticos para síndromes de câncer hereditário podem identificar indivíduos e famílias com risco aumentado de desenvolver câncer, e com isso podem ser encaminhados para avaliação de risco e gerenciamento personalizado que pode incluir vigilância intensiva do câncer, cirurgia de redução de risco e aconselhamento genético.

 

 

Sobre o Grupo SYNLAB

O Grupo SYNLAB é líder na prestação de serviços de diagnóstico médico na Europa, disponibilizando uma gama completa de serviços de análise clínica laboratorial a pacientes, profissionais de saúde, clínicas e indústria farmacêutica. Proveniente da união da Labco com a SYNLAB, o novo Grupo SYNLAB é o indiscutível líder europeu em serviços de laboratório médico.

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