Farmacogenética: Influência das variantes genéticas no metabolismo dos medicamentos

O  que é  farmacogenética?

Diversos genes são responsáveis pela expressão de enzimas do citocromo P450 que atuam nas vias de metabolização dos fármacos. Desta forma, variantes nestes genes podem alterar a expressão, seletividade ou atividade da enzima, refletindo em uma resposta diversificada aos medicamentos. 

A farmacogenética, se refere a influência dos genes na resposta individual aos medicamentos.

Metabolismo do medicamento

O metabolismo de um medicamento consiste em diversas reações químicas do fármaco pelo corpo, que o modificam e, em geral, o convertem em uma molécula mais solúvel que pode ser excretada com maior facilidade.

No caso de pró-fármacos, que são medicamentos administrados      na forma inativa, sua ativação ocorre somente após a metabolização, e assim é possível atingir o seu efeito farmacológico.

A maioria dos medicamentos têm seu metabolismo no fígado, onde enzimas que irão inativar (no caso de fármacos já ativos) ou ativar (no caso de pró-fármacos) atuam. O principal mecanismo de metabolização é realizado pelas enzimas do citocromo P450.

Como, em sua maioria, os medicamentos são metabolizados pelas enzimas do citocromo P450, qualquer alteração na concentração dessas enzimas irá atuar diretamente na ação dos medicamentos.

Diferentes genes estão envolvidos na expressão das enzimas que atuam no metabolismo dos medicamentos. Portanto, através dos estudos farmacogenéticos é possível predizer a eficácia e toxicidade do medicamento, possibilitando direcionar e individualizar o tratamento farmacológico.

Como o metabolismo pode ser classificado?

Com o conhecimento dos genes, bem como as variantes genéticas, envolvidos na expressão das enzimas metabolizadoras, é possível determinar o tipo de metabolismo de um paciente frente a um medicamento.

A análise dos genes implicados no metabolismo dos medicamentos permite a distinção de 5 categorias ou fenótipos:

•  Metabolizadores Normais: Englobam a maioria da população. Representados por indivíduos que apresentam duas cópias ativas do gene.

Os indivíduos deste grupo apresentam uma capacidade metabolizadora normal e, em geral, podem receber a dose de medicamento estabelecida como padrão. O mesmo ocorre para os pró-fármacos.

• Metabolizadores Lentos: Inclui os indivíduos que apresentam as duas cópias do gene inativas.

Esta classe de metabolizadores representa um maior risco de possíveis reações adversas. Como nesses casos a taxa de metabolismo do fármaco está reduzida de metabolismo do fármaco, apresenta maior toxicidade. Com o intuito de evitar a toxicidade, geralmente recomenda-se que, para estes pacientes a dose do medicamento seja reduzida ou que o tratamento seja realizado com outro medicamento.

Para os pró-fármacos, os pacientes com metabolismo lento apresentam uma menor taxa de conversão de pró-fármaco em fármaco ativo. Com isso, uma redução na probabilidade de efeitos adversos, além de uma menor probabilidade de resposta terapêutica adequada.

Portanto, no caso de pró-fármacos, geralmente recomenda-se uma dose do medicamento mais elevada, porém a dose máxima não deve ser ultrapassada.

• Metabolizadores intermediários: Geralmente, os metabolizadores intermediários apresentam uma cópia do gene inativa ou duas cópias parcialmente ativas. isto implica que o metabolismo do medicamento é inferior ao normal e, portanto, pode acumular-se no organismo resultando no aumento do risco de eventos tóxicos adversos.

Com o intuito de evitar o possível aparecimento destes eventos tóxicos adversos, recomenda-se o uso de uma dose reduzida do medicamento, considerando que isto também pode diminuir a resposta terapêutica ou a dose padrão do medicamento, com atenção ao possível aparecimento de eventos tóxicos adversos.

Para pró-fármacos, os pacientes com metabolismo intermediário possuem uma menor taxa de conversão entre pró-fármaco e fármaco ativo, resultando em uma menor probabilidade de efeitos adversos. No entanto, também resulta uma menor taxa de reposta terapêutica adequada. Nesses casos, recomenda-se a administração de uma dose mais alta, não ultrapassando a dose máxima recomendada. O aumento na dose deve ser menor que no caso de um indivíduo com metabolismo lento.

• Metabolizadores rápidos: Este grupo, em geral, apresenta um número maior de cópias ativas do gene, resultado da duplicação deste gene. Com isso, apresentam uma taxa metabólica superior a padrão.

Em relação aos medicamentos, estes indivíduos podem apresentar menor toxicidade, porém também apresentam menor índice terapêutico, devido ao aumento na eliminação dos fármacos. Nestes casos, recomenda-se o aumento na dose do medicamento.

Já para os pró-fármacos, a conversão em fármaco ativo é mais rápida, com isso apresenta um maior risco de efeitos adversos devido ao aumento na exposição do fármaco. Para os casos de pró-fármacos recomenda-se uma menor dosagem do medicamento.

• Metabolizadores ultrarrápidos: Este grupo também apresenta um número maior de cópias ativas do gene, como resultado da duplicação do gene, apresentando uma taxa metabólica superior a padrão e, neste caso, superior à de metabolizadores rápidos.

Em relação aos medicamentos, estes indivíduos podem apresentar menor toxicidade, porém também apresentam menor índice terapêutico, devido ao aumento na eliminação dos fármacos, ainda maior que nos metabolizadores rápidos. Nestes casos, recomenda-se a troca do medicamento para outro em que a ação terapêutica seja maior.

Já para os pró-fármacos, a conversão em fármaco ativo é mais rápida, com isso apresenta um maior risco de efeitos adversos devido ao aumento na exposição do fármaco, ainda maior que em metabolizadores rápidos. Para estes casos também se recomenda a troca do medicamento para outro em que a toxicidade seja menor.

FG Basic

O painel farmacogenético FG – Basic oferecido pela SYNLAB avalia variantes nos genes responsáveis pela expressão das principais enzimas envolvidas no metabolismo dos medicamentos mais comumente empregados em distintas áreas terapêuticas, a partir de uma única coleta de sangue.

Quais são os medicamentos analisados no FG-Basic?

São analisados 188 medicamentos e 22 variantes nos genes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 e CYP3A5, das seguintes classes:

• Alergias e aparelho respiratório: Brometo de Tiotrópio, Budesonida, Clorfenamina, Difenidramina, Fluticasona, Ipratrópio, Loratadina, Montelukast, Salbutamol, Salmeterol.
• Alzheimer, Parkinson e TDAH: Atomoxetina, Donepezilo, Galantamina, Levodopa, Metilfenidato, Rivastifmina, Ropinirol e Seleginina.
• Analgésicos: Aceclofenaco, Buprenorfina, Celocoxib, Codeína, Diclofenaco, Etolac, Fentanil, Hidrocodona, Hidromorfona, Ibuprofeno, Indometacina, Meloxicam, Meperidina, Metadona, Naproxeno, Oxicodona, Paracetamol, Piroxicam, Propoxifeno e Tramadol.
• Ansiolíticos: Alprazolam, Bromazepam, Clobazam, Clonazepam,Clorazepato, Clordiazepóxido, Diazepam, Doxepina, Flunitrazepam, Flurazepam, Halazepam, Cetalozam, Metadona, Naltrexona, Quazepam, Triazolam, Zolpidem e Zopiclona.
• Antibióticos: Amoxicilina, Azitromicina, Claritromicina, Clindamicina, Doxiclina, Eritromicina e Sulfametaxazol.
• Anticoagulantes e antiarrítmicos: Ácido-acetil-salicílico (AAS), Acenocoumarol, Amiodarona, Clopidogrel e Varfarina.
• Antidepressivos: Amitriptilina, Bupropiona, Citalopram, Clomipramina, Duloxetina, Escitalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Imipramina, Mirtazapina, Moclobemida, Nortriptilina, Paroxetina, Rabozetina, Sertralina e Venlafaxina.
• Antiepiléticos: Ácido Volproico, Carbamazepina, Clobazam, Clonazepam, Etosuximida, Fenitoína, Fenobarbital, Oxcarbazepina e Zonisamida.
• Anti-hipertensivos: Amlodipino, Barnidipino, Betaxolol, Bisoprolol, Candesartan, Captopril, Carvediol, Celiaprolol, Diltiazem, Doxazosina, Enalapril, Felodipino, Irbesartan, Labetalol, Lercanidipino, Losartan, Manidipino, Metoprolol, Nevibolol, Nicardipino, Nifedipino, Nimodipino, Nisoldipino, Nitrendipino, Propranolol, Terazosina, Timolol, Torasemida, Triamtereno, Valsartan e Verapamilo.
• Antienxaquecas: Almotriptano, Eletriptano, Rizatriptano e Zolmitriptano.
• Antineoplásicos: AQ4N, Ciclofosfamida, Dacarbazina, Docetaxel, Doxorubicina, Elipticina, Etopósido, Ifosfamida, Imatinib, Irinotecan, Mitoxantrona, Paclitaxel, Tamoxifeno, Teniposídeo, Tiotepa, Topotecan, Vinblastina, Vincristina, Vindesina e Vinorelbina.
• Antipsicóticos: Aripiprazol, Clozapina, Flufenazina, Haloperidol, Levomeptromazina, Olanzapina, Perfenazina, Pimozida, Quetiapina, Risperidona, Sertindol, Trifluoperazina, Vortioxetina, Ziprasidona e Zuclopentixol.
• Antidiabéticos e Colesterol: Atorvastatina, Fenofibrato, Fluvastatina, Gemfibrozilo, Glibenclamida, Glimepirida, Glipizida, Lovastatina, Repaglinida e Sinvastatina.
• Esteroides: Etinilestradiol, Medroxiprogesterona e Progesterona.
• Gastroenterologia e Urologia: Esomeprazol, Famotidina, Lansoprazol, Metoclopramida, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Sidenafila, Tadalafil e Tamsulosina.

Para quem o exame é indicado?

O exame FG Basic da SYNLAB está indicado para:

• Pacientes em tratamento farmacológico que desejem personalizar a medicação baseados no seu perfil genético.
• Pacientes poli medicados.
• Pacientes com efeitos secundários aos fármacos.
• Pacientes nos quais os tratamentos farmacológicos não apresentem os resultados esperados.
• Pacientes vão iniciar tratamento medicamentoso, especialmente em tratamentos crônicos.
• Antecedentes familiares de reações adversas a medicamentos.

Qual a metodologia utilizada na realização do exame?

O exame FG Basic da SYNLAB é realizado por Sequenciamento de Nova Geração (NGS).

A metodologia empregada permite uma maior agilidade do processo, alto rendimento e maior sensibilidade da análise, sendo esse último de 99%.

Quais os benefícios que o exame FG – Basic pode oferecer?

Através da análise das variantes em genes envolvidos na expressão das enzimas metabolizadoras dos fármacos, é possível classificar o metabolismo para cada medicamento analisado, com o objetivo de auxiliar o médico prescritor em um tratamento mais efetivo e individualizado ao paciente.

Outros exames de farmacogenética oferecidos pela SYNLAB

A SYNLAB possui uma ampla disponibilidade de exames de farmacogenética que podem ser distribuídos nas seguintes categorias:

• Farmacogenética de distúrbios neurológicos:

– FG Neuro Depressão:  Estuda as principais enzimas metabolizadoras e alvos que estão implicadas no efeito e toxicidade dos 15 medicamentos mais utilizados para o tratamento de ansiedade.

– FG Neuro Ansiedade: Estuda as principais enzimas metabolizadoras e alvos que estão implicadas no efeito e toxicidade dos 13 medicamentos mais utilizados para o tratamento de ansiedade.

– FG Neuro Psicose: Estuda as principais enzimas metabolizadoras e alvos que estão implicadas no efeito e toxicidade dos 14 medicamentos mais utilizados para o tratamento de psicose.

– FG Neuro Epilepsia:  Estuda as principais enzimas metabolizadoras e alvos que estão implicadas no efeito e toxicidade dos 11 medicamentos mais utilizados para o tratamento de epilepsia.

• Farmacogenética para doenças cardiovasculares

– FG Cardio Arritmia: Estuda as principais enzimas metabolizadoras e alvos que estão implicadas no efeito e toxicidade dos 5 medicamentos mais utilizados para o tratamento de arritmia.

– FG Cardio Hipertensão: Estuda as principais enzimas metabolizadoras e alvos que estão implicadas no efeito e toxicidade dos 33 medicamentos mais utilizados para o tratamento de hipertensão.

– FG Cardio Vascular: Estuda as principais enzimas metabolizadoras e alvos que estão implicadas no efeito e toxicidade dos 14 medicamentos mais utilizados para o tratamento de doenças cardiovasculares.

– FG Cardio Completo: Estuda as principais enzimas metabolizadoras e alvos que estão implicadas no efeito e toxicidade dos 52 medicamentos mais utilizados para o tratamento de doenças cardiovasculares.

• Farmacogenética para oncologia

– FG Onco 5-Fluorouracil: Estuda as principais variantes nos genes DPYD e TYMS com o objetivo de identificar um aumento na probabilidade de efeitos secundários graves ao tratamento com 5-Fluoracil (Capecitabina).

– FG Onco Cisplatina: Estuda as principais variantes no gene TPMT, que estão associadas a mais de 95% na redução da atividade da enzima TPMT. O estudo tem como objetivo identificar pacientes com diminuição da atividade da enzima TPMT, e, portanto, um aumento na probabilidade de efeitos secundários graves ao tratamento com Cisplatina.

– FG Onco Irinotecan: Estuda as principais variantes no gene UGT1A1 com o objetivo de identificar a resposta eficaz ou um aumento na probabilidade de efeitos secundários graves ao tratamento com Irinotecan.

– FG Onco Lapatinib: Estuda a presença dos alelos  HLA DQA1*02:01 e DRB1*07:01 com o objetivo de identificar um aumento na probabilidade de efeitos secundários graves, especialmente hepatotoxicidade, ao tratamento com Lapatinib.

– FG Onco Metotrexato: Estuda as principais variantes no gene MTHFR, que estão associadas a mais de 95% na redução da atividade enzimática. O estudo tem como objetivo identificar pacientes com diminuição da atividade da enzima MTHFR, e, portanto, um aumento na probabilidade de efeitos secundários graves ao tratamento com Metotrexato.

– FG Onco Tamoxifeno: Estuda as principais variantes no gene CYP2D6.. O estudo tem como objetivo identificar pacientes, um aumento na probabilidade de efeitos secundários graves e menor eficácia ao tratamento com Tamoxifeno.

– FG Onco Tiopurinas: Estuda as principais variantes no gene TPMT, que estão associadas a mais de 95% na redução da atividade da enzima TPMT. O estudo tem como objetivo identificar pacientes com diminuição da atividade da enzima TPMT, e, portanto, um aumento na probabilidade de efeitos secundários graves ao tratamento com Tiopurinas.

 
Sobre o Grupo SYNLAB
 

O Grupo SYNLAB é líder na prestação de serviços de diagnóstico médico na Europa, disponibilizando uma gama completa de serviços de análise clínica laboratorial a pacientes, profissionais de saúde, clínicas e indústria farmacêutica. Proveniente da união da Labco com a SYNLAB, o novo Grupo SYNLAB é o indiscutível líder europeu em serviços de laboratório médico.

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