Colesterol alto desde a infância: Conheça a Hipercolesterolemia Familiar

A maioria dos infartos e eventos cardiovasculares precoces é atribuída aos fatores de risco tradicionais. No entanto, em uma parcela dos pacientes, a causa está presente desde o nascimento e permanece despercebida por anos: uma alteração genética que mantém os níveis de colesterol LDL persistentemente elevados.

Apesar de existirem critérios clínicos bem estabelecidos e testes moleculares capazes de confirmar o diagnóstico, a hipercolesterolemia familiar continua sendo uma condição amplamente subdiagnosticada, adiando intervenções que poderiam modificar de forma significativa o prognóstico, não apenas para o paciente, mas para toda a família.

A seguir, veja como reconhecer os sinais dessa condição silenciosa, quando desconfiar dela e quais caminhos existem para o diagnóstico e o tratamento.

Hipercolesterolemia familiar: o que é?

A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença genética hereditária que compromete a capacidade do organismo de remover o colesterol LDL (lipoproteínas de baixa densidade) da circulação sanguínea. O resultado é um aumento persistente e expressivo dos níveis de colesterol LDL desde o nascimento (1), o que aumenta significativamente o risco de doença isquêmica do coração (2).

A hipercolesterolemia familiar é a doença genética autossômica dominante mais comum, afetando cerca de 30 milhões de pessoas em todo o mundo (2). No Brasil, estima-se que a prevalência geral de HF seja aproximadamente de 1 caso a cada 263 indivíduos (3). 

O que causa a hipercolesterolemia familiar?

As lipoproteínas de baixa densidade (LDL) transportam colesterol do fígado para diversos tecidos do organismo. Em condições normais, receptores localizados principalmente no fígado removem esse LDL da circulação.

Na hipercolesterolemia familiar, esse mecanismo de remoção torna-se ineficiente. Como resultado, o LDL permanece circulando por mais tempo e se acumula progressivamente nas paredes das artérias, favorecendo o desenvolvimento da aterosclerose (4).

A maioria dos casos está associada a alterações em genes envolvidos no metabolismo do LDL, principalmente: LDLR (receptor de LDL; >90% dos casos), APOB (~5%), PCSK9 (<1%), e mais raramente, LDLRAP1 e outros genes relacionados ao metabolismo lipídico (4, 5).

Existem duas formas principais (6):

• Hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH): ocorre quando a pessoa herda uma única variante genética associada à doença;
• Hipercolesterolemia familiar homozigótica (HoFH): condição mais rara e grave, na qual variantes são herdadas de ambos os pais, causando níveis extremamente elevados de LDL e risco cardiovascular ainda mais precoce.

A forma heterozigota (HeFH) tem prevalência estimada em cerca de 1 em 200–300 pessoas, sendo considerada uma das doenças monogênicas hereditárias mais comuns, enquanto a forma homozigota (HoFH) é rara (~1 em 400.000) (1, 5, 7).

Qual é a diferença entre hipercolesterolemia e hipercolesterolemia familiar?

Embora os termos sejam frequentemente utilizados como sinônimos, hipercolesterolemia e hipercolesterolemia familiar representam condições distintas. A principal diferença está na causa da elevação do colesterol LDL e, consequentemente, no risco cardiovascular associado.

A hipercolesterolemia é definida pela elevação do colesterol LDL, geralmente acima de 190 mg/dL em adultos, e pode resultar de diferentes mecanismos. Entre eles estão causas secundárias, como dieta rica em gorduras saturadas, hipotireoidismo, síndrome nefrótica, doença hepática colestática e uso de determinados medicamentos.

Estima-se que essas condições expliquem cerca de 20–30% dos casos de hipercolesterolemia. Nesses casos, o risco cardiovascular varia conforme a magnitude da elevação de LDL e a presença de outros fatores de risco (8, 9).

Já a hipercolesterolemia familiar é uma doença genética hereditária, geralmente de herança autossômica codominante, causada por variantes patogênicas principalmente nos genes LDLR, APOB e PCSK9. Essas alterações comprometem a remoção do LDL pelo fígado, resultando em níveis persistentemente elevados de colesterol desde o nascimento (10, 11).

Além dos níveis elevados de colesterol, é comum a presença de história familiar de doença cardiovascular aterosclerótica precoce, como infarto agudo do miocárdio ou revascularização em familiares de primeiro grau, homens antes dos 55 anos e mulheres antes dos 65 (10).

A exposição contínua a níveis elevados de colesterol LDL desde a infância faz com que indivíduos com HF apresentem um risco cardiovascular significativamente maior. Por esse motivo, uma vez estabelecido o diagnóstico, recomenda-se o rastreamento em cascata dos familiares de primeiro e segundo grau, estratégia considerada uma das formas mais eficazes de identificar precocemente novos casos e iniciar intervenções antes do desenvolvimento de eventos cardiovasculares (8).

Diferenças entre hipercolesterolemia comum x hipercolesterolemia familiar

Quando o colesterol alto pode ser genético?

Alguns sinais aumentam a suspeita de hipercolesterolemia familiar, como:

• LDL persistentemente acima de 190 mg/dL em adultos;
• História familiar de colesterol muito elevado;
• Infarto, revascularização ou AVC em idade precoce na família;
• Presença de xantomas ou arco corneano precoce;
• Casos conhecidos de hipercolesterolemia familiar entre parentes.

Quais são os sintomas de hipercolesterolemia familiar?

Um dos maiores desafios da hipercolesterolemia familiar é que ela frequentemente permanece silenciosa durante anos. Muitas pessoas não apresentam qualquer sintoma até o surgimento de complicações cardiovasculares, como angina, infarto do miocárdio ou AVC (12).

Alguns pacientes podem desenvolver manifestações clínicas características decorrentes do acúmulo de colesterol nos tecidos.

• Xantomas: São depósitos de colesterol nos tendões, especialmente nos tendões de Aquiles, mãos e cotovelos. São considerados um dos sinais mais característicos da doença.
• Xantelasmas: Pequenas placas amareladas localizadas ao redor das pálpebras. Embora possam ocorrer em pessoas sem hipercolesterolemia familiar, sua presença merece investigação clínica.
• Arco corneano: Consiste em um anel esbranquiçado ao redor da córnea que aparece em pessoas jovens. Quando surge antes dos 45 anos, pode representar um sinal importante de hipercolesterolemia familiar.

A ausência de sinais físicos característicos, como os xantomas tendíneos, não exclui o diagnóstico de hipercolesterolemia familiar. Mais da metade dos pacientes com HF geneticamente confirmada não apresenta essas manifestações, que se tornaram menos frequentes com o uso de medicamentos para redução do colesterol (9).

Assim, o rastreamento da doença deve se basear principalmente na identificação de níveis elevados de LDL, associados a histórico familiar de hipercolesterolemia ou doença cardiovascular precoce (13).

Manifestações clínicas relevantes (13, 14)

• Doença arterial coronariana prematura, com frequência a primeira manifestação da doença: infarto do miocárdio ou necessidade de revascularização antes dos 55 anos em homens ou 65 anos em mulheres.
• Cerca de 20% dos indivíduos com HF heterozigota já apresentam alguma condição aterosclerótica por volta dos 40-45 anos de idade.
• Na forma homozigota (HoFH), os achados costumam ser mais precoces e exuberantes, incluindo xantomas cutâneos/tendíneos já na infância e doença coronariana antes dos 20 anos.

Segundo a Diretriz Brasileira de Hipercolesterolemia Familiar, quando não tratada, a doença pode levar ao desenvolvimento precoce de doença cardiovascular. Em pessoas com a forma heterozigótica, eventos coronarianos podem ocorrer décadas antes do observado na população geral. Já na forma homozigótica, mais grave e rara, as manifestações cardiovasculares podem surgir ainda na infância ou adolescência (15).

Como diagnosticar hipercolesterolemia familiar?

O diagnóstico da hipercolesterolemia familiar (HF) é baseado na combinação de informações clínicas, laboratoriais e familiares. Na prática, trata-se principalmente de um diagnóstico clínico (fenotípico), enquanto o teste genético atua como ferramenta complementar para confirmação diagnóstica, esclarecimento de casos duvidosos e rastreamento de familiares (8-9).

Histórico pessoal e familiar

Investiga-se a presença de casos de colesterol elevado na família; infarto ou AVC precoce em familiares; presença de xantomas e o uso prévio de medicamentos para colesterol.

Perfil Lipídico

O perfil lipídico é fundamental para a suspeita diagnóstica, sendo o LDL-c o principal marcador. Em adultos, valores de LDL-C ≥190 mg/dL, especialmente quando associados a histórico familiar de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA) precoce, levantam forte suspeita para a forma heterozigótica. Níveis acima de 400 mg/dL sugerem a forma homozigótica. Em crianças, o diagnóstico deve ser considerado diante de LDL-C ≥190 mg/dL isoladamente, ≥160 mg/dL quando há histórico familiar de hipercolesterolemia ou DCVA precoce, ou ≥130 mg/dL quando um dos pais possui diagnóstico genético confirmado de HF (10, 13).

Teste genético

A identificação de variantes em genes como LDLR, APOB e PCSK9 é o método mais preciso para confirmar o diagnóstico. Além disso, tem papel importante no rastreamento em cascata de familiares. Entretanto, um resultado negativo não exclui a presença de HF quando os critérios clínicos e laboratoriais são compatíveis com a doença. (10, 16, 17).

Lipoproteína(a)

A dosagem de Lipoproteína A é recomendada pelo menos uma vez na vida adulta, pois níveis elevados são observados em aproximadamente 30% a 50% dos indivíduos com HF e podem contribuir para um risco cardiovascular ainda maior (13).

Escores clínicos

Diferentes ferramentas auxiliam na estimativa da probabilidade diagnóstica, como os critérios Dutch Lipid Clinic Network, Simon Broome, MEDPED. Esses métodos combinam níveis de LDL-C, histórico familiar, presença de sinais clínicos e, quando disponível, resultados de testes genéticos (10, 13, 18).

Antes de confirmar o diagnóstico de HF, é importante descartar outras condições que podem elevar o colesterol LDL, como hipotireoidismo, síndrome nefrótica, doença hepática colestática e padrões alimentares ricos em gordura saturada (16).

Quando o diagnóstico genético pode ser indicado?

O diagnóstico molecular pode desempenhar um papel importante na investigação da hipercolesterolemia familiar, especialmente quando há dúvidas diagnósticas ou quando se busca avaliar o risco em outros membros da família. A análise de genes associados à doença, como LDLR, APOB e PCSK9, fornece informações que complementam os achados clínicos e laboratoriais.

Entre os principais benefícios do diagnóstico molecular, destacam-se: a segurança diagnóstica contribuindo para a tomada de decisões clínicas mais precoces; rastreamento familiar, no qual a confirmação de uma alteração genética permite direcionar a investigação para parentes; e a estratificação clínica, que ajuda a diferenciar formas mais graves da doença auxiliando na definição da estratégia terapêutica e do acompanhamento.

Quem pode se beneficiar do teste genético?

O exame pode ser considerado em:

• Pacientes com forte suspeita clínica de HF;
• Crianças e adolescentes com LDL muito elevado;
• Familiares de pessoas já diagnosticadas;
• Casos de doença cardiovascular precoce sem explicação aparente.

Como é feito o tratamento da hipercolesterolemia familiar?

O tratamento da hipercolesterolemia familiar tem como principal objetivo reduzir os níveis de LDL-C e, consequentemente, diminuir o risco de doença cardiovascular precoce. Para isso, a abordagem combina medidas de estilo de vida e terapias medicamentosas.

Entre as recomendações não farmacológicas estão a adoção de uma alimentação equilibrada, com menor consumo de gorduras saturadas e eliminação das gorduras trans, além da prática regular de atividade física, manutenção do peso corporal adequado e cessação do tabagismo.

No entanto, como a HF é uma condição de origem genética, as mudanças de estilo de vida isoladamente geralmente não são suficientes para atingir as metas de colesterol. Por esse motivo, a maioria dos pacientes necessita de tratamento medicamentoso, definido de acordo com fatores como idade, perfil lipídico, presença de doença cardiovascular e risco cardiovascular global.

A estratégia terapêutica é individualizada e costuma seguir uma abordagem escalonada, com intensificação do tratamento caso os níveis de LDL-C permaneçam acima das metas recomendadas. Tanto na forma heterozigótica quanto na homozigótica, as estatinas de alta intensidade constituem a base do tratamento e podem ser associadas a outras terapias hipolipemiantes quando necessário (13).

Quais exames a SYNLAB oferece na investigação da Hipercolesterolemia Familiar?

A SYNLAB oferece um portfólio completo para a investigação da hipercolesterolemia familiar, incluindo exames para avaliação do perfil lipídico, dosagem de lipoproteína(a) e diferentes opções de testes genéticos.

Para o diagnóstico genético, estão disponíveis desde análises direcionadas de genes específicos, como LDLR, APOB e PCSK9, até painéis multigênicos por NGS, que avaliam 8 ou 24 genes associados à hipercolesterolemia familiar e outras dislipidemias hereditárias.

Essa abordagem integrada permite apoiar o diagnóstico, a estratificação de risco e a investigação de familiares potencialmente afetados pela condição.

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Dúvidas frequentes (FAQ)

O que é hipercolesterolemia familiar?

É uma doença genética que causa níveis elevados de colesterol LDL (ruim) desde o nascimento e aumenta o risco de doença cardiovascular precoce. 

Qual é a causa da hipercolesterolemia familiar?

A condição é causada por variantes genéticas que afetam a remoção do LDL da circulação sanguínea, principalmente nos genes LDLR, APOB e PCSK9. 

Como saber se o colesterol alto é genético?

Histórico familiar, LDL persistentemente elevado, infarto precoce em familiares e critérios clínicos específicos aumentam a suspeita. 

Qual exame detecta hipercolesterolemia familiar?

O diagnóstico envolve perfil lipídico, avaliação clínica e familiar. O teste genético pode confirmar a presença de variantes associadas à doença. 

Hipercolesterolemia familiar tem cura?

Atualmente, não existe cura para a hipercolesterolemia familiar, pois sua origem está em alterações genéticas herdadas. Entretanto, o controle adequado dos níveis de LDL pode reduzir substancialmente o risco cardiovascular e melhorar a expectativa de vida. 

Como tratar colesterol alto hereditário?

O tratamento combina estilo de vida saudável e medicamentos redutores de LDL. O tratamento é geralmente necessário durante toda a vida e deve incluir monitoramento regular dos níveis lipídicos, avaliação do risco cardiovascular e ajuste terapêutico sempre que necessário. 

Hipercolesterolemia familiar é grave?

Sim. Sem diagnóstico e tratamento adequados, aumenta expressivamente o risco de infarto e outras doenças cardiovasculares precoces.

O diagnóstico precoce é uma das medidas mais eficazes para reduzir o impacto da doença cardiovascular associada à hipercolesterolemia familiar. 

Quem tem histórico familiar de infarto precoce deve fazer teste genético?

Dependendo da avaliação clínica, o teste genético pode ser recomendado para confirmar o diagnóstico e orientar o rastreamento familiar. 

Filhos de pessoas com hipercolesterolemia familiar também devem ser avaliados?

Sim. As diretrizes recomendam o rastreamento familiar em cascata, pois cada filho de um indivíduo com a forma heterozigótica tem cerca de 50% de chance de herdar a condição.

Referências bibliográficas

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